2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途。具体地，本发明专利技术公开了如式I所示结构的化合物(式I化合物定义见说明书)。该化合物具有优异PARP抑制活性和抗肿瘤效果。

【技术实现步骤摘要】
2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其用途
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域。具体地本专利技术涉及2,4-二氟-5-(酞嗪酮-1-甲基)-苯甲酰哌嗪类化合物及其制备方法和用途。该类化合物可作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂类抗肿瘤药。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康的一大杀手，而癌症的治疗始终是当今世界一大难题，放射治疗及传统化学治疗仍是目前治疗的主要手段。但治疗过程中由于肿瘤细胞能够激活自身DNA的损伤修复机制进行修复，进而在药物治疗和放射治疗中会产生抗性，因此近年来，DNA的修复途径成为肿瘤研究的重点。通过进一步研究发现肿瘤细胞中DNA修复酶有过度表达的现象，因此阻断DNA修复通路是肿瘤治疗的一个重要新途径。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在肿瘤的增殖和生长方面起到重要的DNA修复作用，成为与肿瘤发生密切相关的一种酶。目前PARP家族现已分离出的有18种蛋白，PARP-1是其中含量最丰富的蛋白，PARP-1对DNA修复、基因转录和表达、细胞凋亡、染色体稳定等生理过程起到关键作用。PARP-1在活跃增殖的细胞核中大量表达。研究结果显示PARP-1在癌细胞中的表达明显高于正常细胞，如恶性淋巴瘤、肝癌、大肠癌、白血病，尤其是乳腺癌和卵巢癌。因此对PARP及PARP抑制剂的研究成为目前癌症治疗的热点。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种有效的PARP抑制剂。本专利技术另一目的是提供一种有效的抗癌化合物。本专利技术第一方面中，提供了一种结构如式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐，式中，R1为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基-磺酰基、其中，R2为C3-C6环烷基、C1-C6烷基、取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基；R3为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、C3-C6环烷基；其中，所述杂芳环基或杂环基含有1至3个选自N、O、S的杂原子；所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤代的C1-C3烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基、-O-(CH2)n-O-；其中，n为1-3之间的整数。在另一优选例中，所述芳环基选自下组：苯基、萘基；和/或所述5～6元杂芳环基选自下组：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；和/或所述苯并5～6元杂芳环基选自下组：苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；和/或所述5～6元杂环基选自下组：吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧五环基；和/或所述苯并5～6元杂环基选自下组：苯并二氧六环、苯并二氧五环；和/或所述C1-C6烷基选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；和/或所述C3-C6环烷基选自下组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。在另一优选例中，所述化合物或其在药学上可接受的盐选自下组：N-环丙甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-乙酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-苯甲酰基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-丁基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-乙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-苯基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-环丙甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(四氢呋喃-2甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(吗啉-4-甲酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(2-吡啶基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲}哌嗪盐酸盐；N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐；N-(甲烷磺酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(羟乙基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-丙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(5-溴-嘧啶-2-基]-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(2-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-溴苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(3-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(5-氯-2-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-氰基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-甲氧基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐，式中，R1为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、取代的或未取代的C1‑C6烷基、取代的或未取代的C1‑C6烷基‑磺酰基、其中，R2为C3‑C6环烷基、C1‑C6烷基、取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基；R3为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、C3‑C6环烷基；其中，所述杂芳环基或杂环基含有1至3个选自N、O、S的杂原子；所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：羟基、卤素、C1‑C3烷基、卤代的C1‑C3烷基、C1‑C3烷氧基、卤代的C1‑C3烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基、‑O‑(CH2)n‑O‑；其中，n为1‑3之间的整数。

【技术特征摘要】
1.一种结构如式I所示的化合物或其在药学上可接受的盐，式中，R1为取代的或未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、未取代的苯并5～6元杂环基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷基-磺酰基、其中，R3为未取代的芳环基、取代的或未取代的5～6元杂芳环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂芳环基、取代的或未取代的5～6元杂环基、取代的或未取代的苯并5～6元杂环基、C3-C6环烷基；其中，所述取代的是指被选自下组的取代基所取代：羟基、卤素、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基；其中，所述芳环基选自下组：苯基、萘基；和所述5～6元杂芳环基选自下组：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基；和所述苯并5～6元杂芳环基选自下组：苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；和所述5～6元杂环基选自下组：四氢呋喃基、四氢噻唑基、二氧六环基、二氧五环基；和所述苯并5～6元杂环基选自下组：苯并二氧六环、苯并二氧五环；和所述C1-C6烷基选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；和所述C3-C6环烷基选自下组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。2.如权利要求1所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述5～6元杂芳环基选自下组：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基。3.如权利要求1所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯并5～6元杂芳环基选自下组：苯并噻唑基、苯并异噻唑基。4.如权利要求1所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯并5～6元杂环基为苯并二氧五环。5.如权利要求1所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述C3-C6环烷基为环丙基。6.如权利要求1-5任一项所述的化合物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其在药学上可接受的盐选自下组：N-丁基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-乙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-苯基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-环丙甲基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(2-吡啶基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(吡啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2，4-二氟苯甲}哌嗪盐酸盐；N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪盐酸盐；N-(甲烷磺酰基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(羟乙基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-丙基-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(5-溴-嘧啶-2-基]-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(2-氟苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-甲基苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(4-溴苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代-酞嗪-1-基)甲基]-2,4-二氟苯甲酰}哌嗪；N-(3-氯苯基)-N’-{5-[(3,4-二氢-4-氧代...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑，缪泽鸿，丁健，蒋华良，刘云霞，宦霞娟，宋姗姗，陈奕，任国宾，
申请(专利权)人：华东理工大学，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31