一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥拉帕尼(Olaparib)及其类似物的制备方法，以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与1-取代基哌嗪反应生成3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛，再与(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反应得到1-(取代基)-4-[5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再与水合肼反应得到奥拉帕尼(Ia，R＝环丙基甲酰基)及其类似物(Ib，R＝BOC)；或以3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛与苯酞反应得到1-(取代基)-4-[5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再与水合肼反应得到奥拉帕尼(Ia，R＝环丙基甲酰基)及其类似物(Ib，R＝BOC)。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及原料药制备
，具体涉及奥拉帕尼（Olaparib)及其类似物的 制备方法。
技术介绍
奥拉帕尼（英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是美国由Astrazeneca研发的 一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶 (PARP)抑制剂。该药与 2014年12月获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕 尼（Olaparib)的化学名为：1_ (环丙甲酰基）-4--2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式为： 该路线以邻羧基苯甲醛为原料，先后与亚磷酸二甲酯反应和2-氟-5-甲酰基苯腈 反应生成中间体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯腈（III)，该中间体 在碱性条件下氰基水解成羧基，并水合肼进行环合得到中间体2-氟-5- 苯甲酸（IV)，最后与1-环丙甲酰基哌嗪在0-苯并三氮唑-四甲基 脲六氟磷酸盐（HBTU)，N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)作用下得到奥拉帕尼（I)。该路线最后 一步采用〇-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)进行 反应，原料成本比较高，产物经制备液相纯化，不利于工业化生产。 中国专利CN 101528714报道了另外一条合成路线，中间体（IV)2-氟-5-苯甲酸与1-叔丁氧羰基哌嗪在0-苯并三氮唑-四甲基 脲六氟磷酸盐（HBTU)，N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)作用下得到中间体4--哌嗪-1-甲酸叔丁酯（V)，然后在酸性条件下 脱去叔丁氧羰基，再与环丙基甲酰氯反应得到奥拉帕尼（I)。该路线比较长，同时在制备中 间体V时也采用0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU)，N，N-二异丙基乙胺（DIPEA) 进行反应，原料成本比较高，不利于工业化生产。 中间体（IV)经草酰氯酰化得到酰氯中间体，再与1-环丙甲酰基哌嗪在DMP的催 化下得到目标产物奥拉帕尼，但收率比较低。 文献 J. Am. Chem. Soc. 2014,136,6142-6147 报道中间体 4- (3-溴-4-氟苯基）-酚 嗪-1(2H)_酮与1-环丙甲酰基哌嗪在有机金属钯催化剂催化下得到奥拉帕尼。该方法反 应复杂，采用的钯催化剂价格昂贵，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、环 保经济且适合工业化的奥拉帕尼及其类似物的制备方法，应用于奥拉帕尼及其类似物的制 备。 本专利技术公开了一种奥拉帕尼（Olaparib)及其类似物的制备方法，以2-氟-5-甲 酰基苯甲酸为原料制备奥拉帕尼（Olaparib)及其类似物，包括如下步骤：a)、以 2_氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与1-取代基哌嗪反应生成3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰 基）-4_氟苯甲醛，即中间体（VI) ;b)、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛（中 间体（VI))与（3-氧代_1，3_二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯反应得到1-(取代 基）-4-哌嗪，即中间体（VII); c)、l_(取代基）-4-哌嗪（中 间体（VII))与水合肼反应得到奥拉帕尼（Ia，R =环丙基甲酰基）及其类似物（Ib，R = B0C);或d)、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛（中间体（VI))与苯酞反应得 到 1-(取代基）-4- 哌嗪，即中 间体（VIII) ;e)、l_(取代基）-4-哌嗪（中间体（VIII))与水合肼反应得到奥拉帕尼（Ia，R=环丙基甲酰基）及其类似 物（Ib，R = B0C);见反应方程式（I)。 奥拉帕尼及其类似物的制备方法，包括如下步骤： a)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸溶于酰氯化试剂中，零下10-90°C反应，直至原料反应 完全，除去过量酰氯化试剂，得到2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯；1-取代基哌嗪溶于有机溶剂A 中，并加入碱B，零下10-40°C下滴加2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯溶于有机溶剂A的溶液，滴 完，零下10-KKTC反应直至原料反应完全，经后处理纯化得到中间体（VI) :3-(4-取代基） 哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛； b)、中间体（VI) :3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛和（3-氧代-1， 3_二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯溶液有机溶剂C中，零下IO-KKTC下滴加碱B，滴 完继续反应直至原料反应完全，经后处理，得到中间体（VII) : 1-(取代基）-4-哌嗪； c)、中间体（VII) :1-(取代基）-4-哌嗪溶于溶剂D中，零下10-KKTC下加入水合肼反应，直至原料反应完 全，经后处理，得到奥拉帕尼（Ia，R=环丙基甲酰基）及其类似物（Ib，R = BOC); d)、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛（中间体（VI))与苯酞加入有机 溶剂A中，加入强碱E，零下10-KKTC反应直至原料反应完全，经后处理纯化得到1_(取代 基）-4-哌嗪，即中间体（VIII); e)、1_(取代基）_4- 哌嗪（中间体（VIII))溶于溶剂D中，零下10-KKTC下加入水合肼反应，直至原料反应完 全，经后处理，得到奥拉帕尼（Ia，R=环丙基甲酰基）及其类似物（Ib，R = BOC); 有机溶剂A为二氯甲烧、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯、四 氢呋喃、乙醚、异丙醚、丙酮、二氧六环、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合 物； 碱B为有机碱或者无机碱，尤其为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、 N-甲基吗啉、氢化钠、碳酸氢钠（钾）、碳酸钠（钾）、碳酸铯中的一种或它们的混合物； 有机溶剂C为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、异 丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种 或它们的混合物； 溶剂D为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的混 合物。 强碱E为甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠。 2-氟-5-甲酰基苯甲酸制成2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯的酰氯化试剂为：氯化 亚砜，三氯化磷，五氯化磷，光气、二光气、三光气，草酰氯；尤其为氯化亚砜；2-氟-5-甲 酰基苯甲酸与酰氯化试剂反应的物质的量比为1 : 0. 1-10,尤其为1 : 1-1. 5;反应温度 为-50°C -200°C，尤其为0-90°C;反应不需要有机溶剂或溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢 呋喃、二氧六环等有机溶剂，尤其为二氯甲烷和氯仿；同时加入少量N，N-二甲基甲酰胺催 化反应。 步骤a)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酰氯与1-取代基哌嗪反应的物质的量比为 1 : 0. 1-10,尤其为 1 : 0. 5-2。步骤b)中，（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯为（3-氧代-1， 3_二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二甲酯或（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷 酸二乙酯。 步骤a)中2-氟-5-甲酰基苯甲酸与1-取代基哌嗪在二环己基碳二亚胺或1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，及碱B存在下反应得到中间体（VI) :3-(4-取 代基）哌嗪基-1-羰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥拉帕尼(Olaparib)及其类似物的制备方法，其特征在于以2‑氟‑5‑甲酰基苯甲酸为原料制备奥拉帕尼(Olaparib)及其类似物，包括如下步骤：a)、以2‑氟‑5‑甲酰基苯甲酸为原料与1‑取代基哌嗪反应生成3‑(4‑取代基)哌嗪基‑1‑羰基)‑4‑氟苯甲醛，即中间体(VI)；b)、3‑(4‑取代基)哌嗪基‑1‑羰基)‑4‑氟苯甲醛(中间体(VI))与(3‑氧代‑1，3‑二氢‑异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二烷酯反应得到1‑(取代基)‑4‑[5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)‑2‑氟苯甲酰]哌嗪，即中间体(VII)；c)、1‑(取代基)‑4‑[5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)‑2‑氟苯甲酰]哌嗪(中间体(VII))与水合肼反应得到奥拉帕尼(Ia，R＝环丙基甲酰基)及其类似物(Ib，R＝BOC)；或d)、3‑(4‑取代基)哌嗪基‑1‑羰基)‑4‑氟苯甲醛(中间体(VI))与苯酞反应得到1‑(取代基)‑4‑[5‑(2，3‑二氢‑1，3‑二氧代‑1H‑茚‑2‑基)‑2‑氟苯甲酰]哌嗪，即中间体(VIII)；e)、1‑(取代基)‑4‑[5‑(2，3‑二氢‑1，3‑二氧代‑1H‑茚‑2‑基)‑2‑氟苯甲酰]哌嗪(中间体(VIII))与水合肼反应得到奥拉帕尼(Ia，R＝环丙基甲酰基)及其类似物(Ib，R＝BOC)；见反应方程式(I)，...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王立强，邱飞，岳海涛，
申请(专利权)人：广州优米健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44