一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法，其包括如下步骤：1)将奥拉帕尼粗品加入到碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂中，缓慢加热至45～50℃，保温搅拌30min，继续升温至60～65℃，搅拌，粗品溶解，得到粗品溶液；2)向粗品溶液中加入活性炭，脱色，过滤，收集滤液；3)缓慢降温，将滤液温度降至30～35℃，保温，搅拌；4)再将滤液降温至5℃及以下，控制搅拌速度150转/分钟，加入晶种，控制温度及搅拌速度养晶2h后，过滤，滤饼用少量碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂冲洗，干燥，得奥拉帕尼。本发明专利技术提供的制备方法工艺简单，收率及纯度高，尤其是二取代物显著降低，同时申请人惊喜地发现制得的奥拉帕尼吸湿性显著降低。

Preparation method of Ola Pani, a drug for treating ovarian cancer

Preparation method of medicine Ola Pani the invention relates to a method for the treatment of ovarian cancer, which comprises the following steps: 1) Ola Pani crude added to the mixed solvent of two methyl carbonate and isopropyl ether, slowly heated to 45 to 50 DEG C, stirring 30min, stirring continues to heat up to 60 to 65 DEG C, crude the crude product is dissolved, get the solution; 2) added to the activated carbon, the crude solution decolorization, filtration, the filtrate was collected; 3) slow cooling, the filtrate temperature dropped to 30 to 35 DEG C, insulation, stirring; 4) and the filtrate is cooled to 5 DEG C and below, the stirring speed of 150 rpm control. Seeding control temperature and stirring speed of crystal growth 2h after filtration, the filter cake with a mixed solvent of dimethyl carbonate two and isopropyl ether washing, drying, Ola Pani. The preparation method of the invention has the advantages of simple process, high yield and purity, especially when the two substitute is obviously reduced, and the applicant is pleasantly surprised to find that the moisture absorption of the Ola Pani is reduced remarkably.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法
本专利技术涉及一种已知药物的制备方法，具体地说是一种奥拉帕尼的制备方法，属于药物制备

技术介绍
奥拉帕尼，化学名为4-[3-(4-环丙烷羰基哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，英文名为Olaparib，结构式如式1所示：奥拉帕尼(Olaparib)是由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发的一种小分子，是一种强效PARP抑制剂，它通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，主要用于治疗乳腺癌基因一号或二号(BRCA-1或BRCA-2)的基因突变癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌)。奥拉帕尼可以选择性的作用于肿瘤细胞，正常细胞由于保留了双链修复功能而不被破坏。癌细胞由于两个等位基因都缺失或突变，双链修复功能丧失，细胞最终死亡，这一新型的药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望。在奥拉帕尼的制备过程中，均会产生如式2所示的双取代产物杂质，该杂质是由合成奥拉帕尼的原料(环丙甲酰基哌嗪)中的杂质哌嗪引入，在奥拉帕尼制备缩合步骤中产生，是普遍存在的。而奥拉帕尼与性质相近的奥拉帕尼二聚体，两者难以分离，直接影响奥拉帕尼的质量。中国专利CN201610100873.9将浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液，回流溶解，过滤，搅拌析晶，过滤并干燥后即得高纯度奥拉帕尼。所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合，优选甲醇和/或乙醇。中国专利CN201510757797.4将奥拉帕尼与溶剂混合回流，得到奥拉帕尼的饱和溶液；所述溶剂优选为正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的一种或几种。中国专利CN101528714B公开了一种奥拉帕尼的合成及精制方法，其使用乙醇析晶或者乙醇/水体系重结晶对奥拉帕尼进行精制的方法。中国专利CN201510535431.2提供一种奥拉帕尼的精制方法，A)将奥拉帕尼粗品在酰胺类溶剂中溶解，得到奥拉帕尼粗品溶液；B)将所述步骤A)得到的奥拉帕尼粗品溶液进行析晶，得到奥拉帕尼精制品。该专利技术提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，酰胺类溶剂对双取代产物杂质有较好的溶解度，同时该溶剂对奥拉帕尼也有一定的溶解性，故奥拉帕尼收率有所降低。虽然上述制备方法对奥拉帕尼中大部分杂质有较好的清除效果，但是对于双取代产物这一特殊杂质几乎无清除作用，因此有必要开发一种新的制备方法来获得高纯度的奥拉帕尼。本专利技术人在对原料药奥拉帕尼进行了大量的研究后，惊喜地发现采用溶剂碳酸二甲酯和异丙醚混合溶液结合升温溶解、降温析晶等可有效去除奥拉帕尼双取代产物，产品纯度提高至99.99％，同时申请人惊喜地发现制得的奥拉帕尼吸湿性显著降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法，本专利技术提供的精制方法能够有效去除双取代产物杂质，提高纯度。本专利技术提供一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法，包括以下步骤：1)将奥拉帕尼粗品加入到碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂中，缓慢加热至45～50℃，保温搅拌，继续升温至60～65℃，搅拌，粗品溶解，得到粗品溶液；2)向粗品溶液中加入活性炭，脱色，过滤，收集滤液；3)缓慢降温，将滤液温度降至30～35℃，保温，搅拌；4)再将滤液降温至5℃及以下，控制搅拌速度，加入晶种，控制温度及搅拌速度养晶2h后，过滤，滤饼用少量碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂冲洗，干燥，得奥拉帕尼。本专利技术通过工艺优化，选择45～50℃、60～65℃两个主要温度，对粗品进行充分溶解，选择30～35℃、5℃及以下两个主要温度梯度进行降温析晶，使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区，避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出，通过该种控制析晶的方式，可有效去除奥拉帕尼双取代产物，产品纯度提高至99.99％。作为优选地，步骤1)中碳酸二甲酯和异丙醚的体积比为1.0-1.5:1，所述奥拉帕尼粗品与混合溶剂的质量体积比为1(g)：7-8(mL)。作为优选地，步骤1)中继续升温至60～65℃。作为优选地，步骤1)中所述的搅拌速度均为110转/分钟，搅拌时间均为30min。作为优选地，步骤4)中奥拉帕尼晶种的加入量为奥拉帕尼粗品的2.0wt％。作为优选地，步骤4)中所述搅拌速度为150转/分钟。进一步优选地，步骤1)中，碳酸二甲酯和异丙醚的体积比为1.2:1。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：本专利技术所提供的奥拉帕尼的制备方法采用了碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂，能够对双取代杂质有较好的溶解度，但是对奥拉帕尼的溶解性较差，本专利技术提供的精制方法不仅能够有效去除奥拉帕尼中的双取代产物杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明，本专利技术提供的制备方法得到的奥拉帕尼双取代杂质的含量仅有0.004％，总杂为0.01％，同时申请人惊喜地发现制得的奥拉帕尼吸湿性显著降低。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
做进一步说明，但并不因此而限定本专利技术的内容。实施例1将奥拉帕尼粗品10g，加入到70mL碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂(碳酸二甲酯和异丙醚的体积比为1.0:1)中，缓慢加热至45～50℃，以110转/分钟的搅拌速度保温搅拌30min，继续升温至60～65℃，以110转/分钟的搅拌速度搅拌30min，粗品溶解，得到粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，脱色，过滤，收集滤液；缓慢降温，将滤液温度降至30～35℃，保温，控制搅拌速度110转/分钟，搅拌30min；再将滤液降温至5℃及以下，控制搅拌速度150转/分钟，加入晶种0.2g，控制温度及搅拌速度150转/分钟养晶2h后，过滤，滤饼用少量碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂冲洗，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼9.75g，收率97.5％。对本实施例得到的奥拉帕尼进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的奥拉帕尼纯度99.98％，双取代杂质0.004％，总杂0.014％。实施例2将奥拉帕尼粗品10g，加入到75mL碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂(碳酸二甲酯和异丙醚的体积比为1.2:1)中，缓慢加热至45～50℃，以110转/分钟的搅拌速度保温搅拌30min，继续升温至60～65℃，以110转/分钟的搅拌速度搅拌30min，粗品溶解，得到粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，脱色，过滤，收集滤液；缓慢降温，将滤液温度降至30～35℃，保温，控制搅拌速度110转/分钟，搅拌30min；再将滤液降温至5℃及以下，控制搅拌速度150转/分钟，加入晶种0.2g，控制温度及搅拌速度150转/分钟养晶2h后，过滤，滤饼用少量碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂冲洗，抽滤，减压干燥，得奥拉帕尼9.8g，收率98％。对本实施例得到的奥拉帕尼进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的奥拉帕尼纯度99.99％，双取代杂质0.002％，总杂0.010％。实施例3将奥拉帕尼粗品10g，加入到80mL碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂(碳酸二甲酯和异丙醚的体积比为1.5:1)中，缓慢加热至45～50℃，以110转/分钟的搅拌速度保温搅拌30min，继续升温至60～65℃，以110转/分钟的搅拌速度搅拌30min，粗品溶解，得到粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，脱色，过滤，收集滤液；缓慢降本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述的奥拉帕尼的制备方法包括如下步骤：1)将奥拉帕尼粗品加入到碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂中，缓慢加热至45～50℃，保温搅拌，继续升温至60～65℃，搅拌，粗品溶解，得到粗品溶液；2)向粗品溶液中加入活性炭，脱色，过滤，收集滤液；3)缓慢降温，将滤液温度降至30～35℃，保温，搅拌；4)再将滤液降温至5℃及以下，控制搅拌速度，加入晶种，控制温度及搅拌速度养晶2h后，过滤，滤饼用少量碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂冲洗，干燥，得奥拉帕尼。

【技术特征摘要】
1.一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述的奥拉帕尼的制备方法包括如下步骤：1)将奥拉帕尼粗品加入到碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂中，缓慢加热至45～50℃，保温搅拌，继续升温至60～65℃，搅拌，粗品溶解，得到粗品溶液；2)向粗品溶液中加入活性炭，脱色，过滤，收集滤液；3)缓慢降温，将滤液温度降至30～35℃，保温，搅拌；4)再将滤液降温至5℃及以下，控制搅拌速度，加入晶种，控制温度及搅拌速度养晶2h后，过滤，滤饼用少量碳酸二甲酯和异丙醚的混合溶剂冲洗，干燥，得奥拉帕尼。2.根据权利要求1所述的一种治疗卵巢癌的药物奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中碳酸二甲酯和异丙醚的体积比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱社凤，
申请(专利权)人：湖南七纬科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43