一种阿维巴坦中间体化合物二磺酸双子季铵盐及其制备方法技术

一种阿维巴坦中间体化合物二磺酸双子季铵盐及其制备方法，涉及医药化合物及有机化学合成，阿维巴坦中间体制备方法步骤包括：(1)(2S,5R)‑6‑羟基‑7‑氧代‑1，6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺进行氢解磺化反应；(2)上步反应完全后，抽滤滤液洗涤一次，加入双子季铵盐进行反应；(3)上步反应完全后萃取、旋蒸、析晶。相比于现有技术，本发明专利技术操作简单、原料易得、成本较低、双子季铵盐用量较少和所得二磺酸双子季铵盐纯度较高，二磺酸双子季铵盐通过钠盐交换所生成的阿维巴坦钠HPLC相对纯度＞99.5％，因此该工艺适合放大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿维巴坦中间体化合物二磺酸双子季铵盐及其制备方法
本专利技术涉及医药化合物及有机化学合成领域，具体涉及阿维巴坦中间体化合物及其制备方法。
技术介绍
阿维巴坦钠，化学名称：[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸-钠盐，属于二氮杂双环辛酮化合物，它是新型β-内酰胺酶抑制剂，可以有效地抑制A类、C类和部分D类β-内酰胺酶。2015年，阿维巴坦和头孢他啶的复方制剂被美国FDA批准用于治疗具有耐药性细菌引起的严重感染，其作用效果显著高于已上市的克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。因此，阿维巴坦具有广阔的应用前景，但阿维巴坦合成难度大阻碍了其工业化生产和更广泛应用。目前，针对阿维巴坦钠的合成有多篇文献报道，具体如下：CN103649051B、CN106699756A、CN106831772A等。其制备方法如下图所示：现有的工艺中多采用单季铵盐，如阿斯利康的专利CN103649051B以四丁基乙酸铵为铵化试剂与磺酸结合，再进行钠盐交换得到阿维巴坦钠。但四丁基乙酸铵等季铵盐与磺酸结合效果较差、投料当量较高、原料价格较贵，且该磺酸季铵盐中间体的纯度不高，这不仅增加生产成本，而且对后续产品质量有一定的影响。同时该路线使用高沸点的乙酸正丁酯洗涤反应体系和具有毒性的析晶溶剂4-甲基-2-戊酮，不易除去残留的溶剂，操作繁琐，影响后续阿维巴坦钠的产品质量。因此，该路线不利于工业放大生产。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术公开了一种阿维巴坦中间体二磺酸双子季铵盐及其合成方法，并利用该中间体合成阿维巴坦钠，该工艺操作简单、原料易得、成本较低、产品纯度较高，有利于工业放大生产。具体合成工艺如下：R1选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，二取代苯基，二取代联苯基，二取代杂环基；R2，R3，R4相同或不同，基团选自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基。该专利技术的技术方案如下：(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水中，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化；(2)洗涤一次，(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与双子季铵盐反应；(3)反应结束后，萃取，旋蒸，析晶，抽滤并干燥得磺酸季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)。本专利技术一种阿维巴坦中间体的合成方法，具体包括以下步骤：首先以(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺为原料，将其溶于异丙醇和水的混合溶剂中，在钯碳作为催化剂条件下，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂进行磺化反应；反应完全后，利用乙酸乙酯洗涤一次，先加入72％的双子季铵盐反应，反应完全后，用二氯甲烷萃取产物；然后加入水和异丙醇，再加入28％的季铵盐继续反应，反应完全后，用二氯甲烷萃取；将萃取液合并浓缩，加溶剂进行析晶，抽滤并干燥得二磺酸双子季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)。上述步骤(1)中，催化剂为钯碳，优选含量为10％的钯碳；反应温度为15-35℃；反应时间为1-8h；(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水混合溶液中，醇溶剂选自于甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或几种，优选异丙醇，醇和水的体积比为1:1；双子季铵盐为N1,N1,N1,N4,N4,N4-六丁基-1,4-丁烷溴化二铵、N1,N1,N1,N5,N5,N5-六丁基-1,5-戊烷溴化二铵、N1,N1,N1,N6,N6,N6-六丁基-1,6-己烷溴化二铵、N1,N1,N1,N4,N4,N4-六丙基-1,4-丁烷溴化二铵、N1,N1,N1,N5,N5,N5-六丙基-1,5-戊烷溴化二铵、N1,N1,N1,N6,N6,N6-六丙基-1,6-己烷溴化二铵、4,4'-双(三丙基甲基铵)-1,1'-联苯二氯化物、5,5'-双(三丁基甲基铵)-1,1'-联苯二氯化物等。双子季铵盐与(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺投料比为0.5-1.5:1；反应温度为25℃-45℃，反应时间为1-5h。析晶溶剂选自乙醇-乙酸乙酯，甲醇-乙酸乙酯，乙醇-甲基叔丁基醚，丙酮-乙酸乙酯，乙腈-乙酸乙酯，其比例为1:1-10，优选1:5；析晶温度为0-5℃。利用本专利技术所述的中间体合成得阿维巴坦钠的方法。将得到的二磺酸双子季铵盐中间体溶于乙醇或乙腈中，加入异辛酸钠的乙醇或乙腈溶液，析出白色固体过滤干燥得阿维巴坦钠，所得阿维巴坦钠经过乙醇洗涤HPLC相对纯度＞99.5％。相比于现有技术，本专利技术工艺操作简单、原料易得、成本较低、产品纯度较高，钠盐交换所得阿维巴坦钠易于纯化得到较高纯度的终产品，因此该工艺有利于工业放大生产。说明书附图图1为二磺酸双子季铵盐化合物1的1HNMR图2为二磺酸双子季铵盐化合物1的13CNMR具体实施方式：下面结合说明书附图对本
技术实现思路
进行进一步的阐述及说明。实施例1将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(2.00g,1.00eq)、10％钯碳(0.05g,)、三氧化硫三甲胺复合物(1.13g,1.12eq)、三乙胺(0.20ml，0.2eq)、异丙醇(8ml)和水(8ml)依次加入50ml反应瓶中，在搅拌的条件下通入氢气反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用乙酸乙酯(12ml)洗涤一次滤液，然后加入N1,N1,N1,N4,N4,N4-六丁基-1,4-丁烷溴化二铵(2.60g，0.61eq)，保持在40℃条件下反应。用二氯甲烷(12ml×2)萃取，合并有机相旋蒸，然后加入乙醇和乙酸乙酯混合溶剂析晶，过滤、洗涤并干燥得阿维巴坦中间体二磺酸双子季铵盐化合物1(2.42g，收率为70％)，HPLC相对纯度99.6％。上述的阿维巴坦中间体二磺酸双子季铵盐化合物1(2.42g，1.00eq)溶解于乙醇(10ml)中，将异辛酸钠(1.68g，4eq)的乙醇(10ml)溶液滴加到二磺酸双子季铵盐化合物1的乙醇溶液中，反应析出白色固体，过滤并干燥得阿维巴坦钠(1.25g，收率86％)，HPLC相对纯度99.9％。实施例2将(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(2.00g,1.00eq)、10％钯碳(0.05g,)、三氧化硫三甲胺复合物(1.13g,1.12eq)、三乙胺(0.20ml，0.2eq)、异丙醇(8ml)和水(8ml)依次加入50ml反应瓶中，在搅拌的条件下通入氢气反应至完全。抽滤除去钯碳并用水洗涤滤饼，用乙酸乙酯(12ml)洗涤一次滤液，然后加入72％的N1,N1,N1,N4,N4,N4-六丁基-1,4-丁烷溴化二铵(1.87g，0.44eq)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿维巴坦中间体化合物二磺酸双子季铵盐，其特征在于：阿维巴坦中间体二磺酸双子季铵盐的结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种阿维巴坦中间体化合物二磺酸双子季铵盐，其特征在于：阿维巴坦中间体二磺酸双子季铵盐的结构式如式(Ⅰ)所示：



其中，R1等于亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，二取代苯基，二取代联苯基，二取代杂环基；R2，R3，R4相同或不同，基团选自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基。


2.权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体化合物二磺酸双子季铵盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于醇和水中，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂反应进行磺化；
步骤(2)洗涤一次，(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与一部分双子季铵盐反应，用二氯甲烷萃取产物；然后加入水和异丙醇，再加入另一部分双子季铵盐继续反应；
步骤(3)反应结束后，用二氯甲烷二次萃取，将两次萃取液合并浓缩、旋蒸，然后加溶剂进行析晶得到白色固体，抽滤并干燥得二磺酸双子季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)。


3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，首先以(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺为原料，将其溶于异丙醇和水的混合溶剂中，在钯碳作为催化剂条件下，通入氢气脱除苄基，然后与磺化试剂进行磺化反应；反应完全后，利用乙酸乙酯洗涤一次，先加入72％的双子季铵盐反应，反应完全后，用二氯甲烷萃取产物；然后加入水和异丙醇，再加入28％的季铵盐继续反应，反应完全后，用二氯甲烷萃取；将萃取液合并浓缩，加溶剂进行析晶，抽滤并干燥得二磺酸双子季铵盐中间体化合物式(Ⅰ)。


4.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔红炜，王帅，陈照行，张睿，魏宏成，
申请(专利权)人：北京耀诚惠仁科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11