β-内酰胺酶抑制剂及其用途制造技术

提供了一种式(I)所示的β‑内酰胺酶抑制剂或其酯、立体异构体、药学上可接受的盐及其制备方法，以及包含式(I)所示的β‑内酰胺酶抑制剂或其酯、立体异构体、药学上可接受的盐的药物组合物；和治疗细菌感染导致的疾病的方法，包括向有需要的患者或受试者施用式(I)所示的β‑内酰胺酶抑制剂或其酯、立体异构体、以及药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-内酰胺酶抑制剂及其用途
本专利技术涉及一种β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法。本专利技术还涉及一种包含β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物及其用途。
技术介绍
β-内酰胺类抗生素是最早引用于临床的抗生素。自从青霉素G作为第一种β-内酰胺类抗生素成功应用到临床上以来，β-内酰胺类抗生素得到了快速的发展。不同结构类型的β-内酰胺类抗生素得到开发并在临床上得到大量的应用，取得了很好的效果。但是，由于细菌细胞可以产生β-内酰胺酶，使得抗生素失活，导致细菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性。β-内酰胺酶是催化β-内酰胺环水解的酶，其使得β-内酰胺抗生素的抗菌活性失活并允许细菌对β-内酰胺抗生素具有耐药性。β-内酰胺酶依据分子结构中的氨基酸序列差异可以分为A类、B类、C类和D类等。A类β-内酰胺酶优选地水解青霉素类抗生素，B类β-内酰胺酶可以水解各种β-内酰胺类抗生素，包括碳青霉烯类抗生素，C类β-内酰胺酶能更有效地水解头孢菌素类抗生素，而D类β-内酰胺酶则更倾向于水解苯唑青霉素和邻氯青霉素。细菌，特别是革兰氏阴性菌对于β-内酰胺类抗生素的耐药性通常都是通过β-内酰胺酶介导本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所述的化合物或其酯、立体异构体以及药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180125 CN PCT/CN2018/074185一种通式(I)所述的化合物或其酯、立体异构体以及药学上可接受的盐：



其中，W
1选自任选取代的含有O、N和/或S的五元或6元杂芳环或-C(O)-；并且，(i)当W
1选自任选取代的含有O、N和/或S的五元或6元杂芳环时，W
1任选地被C
1-C
12烷基取代，

W
2选自：

a.H
b.
其中R
1选自
其中R
2、R
3、R
4、R
4’、R
5或R
6各自独立地选自H、C
1-C
12烷基、氨基C
1-C
12烷基、C
1-C
12烷胺基C
1-C
12烷基、
Ra和Rb各自独立地选自H、C
1-C
12烷基、C
3-C
8环烷基、OH、-OC
1-C
12烷基、-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-SH、-SC
1-C
12烷基、-S(O)C
1-C
12烷基、-S(O
2)C
1-C
12烷基、-SO
3H；R
7和R
7’各自独立地选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
8和R
8’各自独立地选自NH、-NC
1-C
12烷基、O、S；R
9和R
9’各自独立地选自-NH-、-N(C
1-C
12烷基)-、-O-、-S-；Z
1选自CR
10R
11或NR
12，R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、NH
2、
其中R
13和R
15各自独立地选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
14和R
16各自独立地选自NH、-NHC
1-C
12烷基、O、S；R
17选自-NH-、-N(C
1-C
12烷基)-、-O-、-S-；i、j、k、l、m、n、p、q、r和s各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件是q和r不同时为0；

R
1’选自H、C
1-C
12烷基、C
3-C
8环烷基、OH、-OC
1-C
12烷基、-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-SH、-SC
1-C
12烷基、-S(O)C
1-C
12烷基、-S(O
2)C
1-C
12烷基、-SO
3H；

c.
其中Z
2选自CR
18R
19或NR
20，R
18、R
19和R
20各自独立地选自H、NH
2或
其中R
21选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
22选自NH、-NHC
1-C
12烷基、O、S；t、u和w各自独立地选自1、2、3、4、5或6，条件是t和u不同时为0；

d.
其中Z
3和Z
4各自独立地选自-NR
25-、-O-，R
23和R
24各自独立地选自H、C
1-C
12烷基，或者R
23和R
24一起形成＝O或＝NH；R
25选自H、氨基C
1-C
12烷基或C
1-C
12烷胺基C
1-C
12烷基；

(ii)当W
1选自-C(O)-时，

W
2选自-OR
26、-NHR
27，其中R
26和R
27各自独立地选自H、C
1-C
12烷基或
其中Z
5选自CR
28R
29或NR
30，R
28、R
29和R
30各自独立地选自H、NH
2或
其中R
31选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
32选自NH、NC
1-C
12烷基、O、S；x、y和z各自独立地选自1、2、3、4、5或6，条件是x和y不同时为0；

W
3选自-SO
3M、-OSO
3M、-OSO
2NH
2、-OPO
3M、-OCR
33R
34CO
2M、-OCR
35R
36SO
3M、-OCR
37R
38PO
3M；其中，M选自H或药学上可接受的阳离子；R
33、R
34、R
35、R
36、R
37和R
38各自独立地选自H、C
1-C
12烷基、卤素。



根据权利要求1所述的化合物或其酯、立体异构体以及药学上可接受的盐，其中所所式(I)所示化合物为：



其中，W
1、W
2和W
3如式(I)所定义。



根据权利要求2所述的化合物或其酯、立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，
W
1选自任选取代的含有O、N和/或S的五元或6元杂芳环；

W
2选自：

a.H
b.
其中R
1选自
其中R
2、R
3、R
4、R
4’、R
5或R
6各自独立地选自H、C
1-C
12烷基、氨基C
1-C
12烷基、C
1-C
12烷胺基C
1-C
12烷基、
Ra和Rb各自独立地选自H、C
1-C
12烷基、OH、-OC
1-C
12烷基、-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-SH、-SC
1-C
12烷基、-S(O)C
1-C
12烷基、-S(O
2)C
1-C
12烷基、-SO
3H；R
7和R
7’各自独立地选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
8和R
8’各自独立地选自NH、-NC
1-C
12烷基、O、S；R
9和R
9’各自独立地选自-NH-、-N(C
1-C
12烷基)-、-O-、-S-；Z
1选自CR
10R
11或NR
12，R
10、R
11和R
12各自独立地选自H、NH
2、
其中R
13和R
15各自独立地选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
14和R
16各自独立地选自NH、-NHC
1-C
12烷基、O、S；R
17选自-NH-、-N(C
1-C
12烷基)-、-O-、-S-；i、j、k、l、m、n、p、q、r和s各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；条件是q和r不同时为0；

R
1’选自H、C
1-C
12烷基、C
3-C
8环烷基、OH、-OC
1-C
12烷基、-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-SH、-SC
1-C
12烷基、-S(O)C
1-C
12烷基、-S(O
2)C
1-C
12烷基、-SO
3H；

c.
其中Z
2选自CR
18R
19或NR
20，R
18、R
19和R
20各自独立地选自H、NH
2或
其中R
21选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
22选自NH、-NHC
1-C
12烷基、O、S；t、u和w各自独立地选自1、2、3、4、5或6，条件是t和u不同时为0；

d.
其中Z
3和Z
4各自独立地选自-NR
25-、-O-，R
23和R
24各自独立地选自H、C
1-C
12烷基，或者R
23和R
24一起形成＝O或＝NH；R
25选自H、氨基C
1-C
12烷基或C
1-C
12烷胺基C
1-C
12烷基。



根据权利要求2所述的化合物或其酯、立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，
W
1选自-C(O)-；

W
2选自选自-OR
26、-NHR
27，其中R
26和R
27各自独立地选自H、C
1-C
12烷基或
其中Z
5选自CR
28R
29或NR
30，R
28、R
29和R
30各自独立地选自H、NH
2或
其中R
31选自-NH
2、-NHC
1-C
12烷基、-N(C
1-C
12烷基)
2、-OC
1-C
12烷基、-SC
1-C
12烷基；R
32选自NH、NC
1-C
12烷基、O、S；x、y和z各自独立地选自1、2、3、4、5或6，条件是x和y不同时为0。



根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其酯、立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，W
1选自：




其中，X选自O、S或NH，Y和Z各自独立地选自CH或N，并且W
1任选地被C
1-C
12烷基取代。



根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其酯、立体异构体以及药学上可接受的盐，其中，W
1选自呋喃环、吡咯环、吡唑环、咪唑环、三唑环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环、噁唑环、异噁唑环、1，2，4-噁二唑环、1，3，4-噁二唑环；吡啶环、嘧啶基、三嗪环、吡嗪环、四唑环、哒嗪环、噻二唑环；

M选自H、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、NH
4+、N(C
1-C
12烷基)
4+。



根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W
1选自噁唑环、异噁唑环、1，2，4-噁二唑环、1，3，4-噁二唑环。



根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W
1选自



根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
(1R，4S)-4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(胍基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-氨基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-胍基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(3-氨基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸钠；
(1R，4S)-4-(5-(4-氨基丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-亚胺基咪唑烷-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-氨基-1-羟基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-胍基-1-羟基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((R)-2-胍基-1-羟基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((S)-2-胍基-1-羟基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(1-(胍基甲基)环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((氮杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(胍基甲基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((1-甲基胍基)甲基)异噁唑-3-yl)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(氨基甲基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((甲基氨基)甲基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-胍基乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-(1-甲基胍基)乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-胍基-1-羟基乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((S)-2-胍基-1-羟基乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((R)-2-胍基-1-羟基乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-氨基乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-(甲基氨基)乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-6-氧代-4-(5-(哌啶-4-基)异噁唑-3-基)-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-6-氧代-4-(5-(哌啶-3-基)异噁唑-3-基)-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-6-氧代-4-(5-(吡咯烷-3-基)异噁唑-3-基)-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-6-氧代-4-(5-(2-(哌啶-4-基氨基)乙基)异噁唑-3-基)-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(2-((1-脒基哌啶-4-基)氨基)乙基)异噁唑-3-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((1s，3R)-3-氨基环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((1r，3S)-3-氨基环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((1R，3S)-3-氨基环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((1R，3R)-3-氨基环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(((1r，3R)-3-氨基环丁基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-(((1s，3S)-3-氨基环丁基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；
(1R，4S)-4-(5-((1-氨基环丙基)甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-6-氧代-5，7-二氮杂螺环[双环[3.2.1]辛烷-2，1′-环丙烷]-7-基硫酸；

【专利技术属性】
技术研发人员：吴予川，黄少强，陈曦，胡永韩，刘霄，
申请(专利权)人：苏州信诺维医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32