赖氨酰氧化酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作赖氨酰氧化酶(LOX)和赖氨酰氧化酶样(LOXL)家族成员(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4)抑制剂的化合物。此外，预期包含该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗由LOX和LOXL介导的状况例如癌症中的用途。特别地，诸如本发明专利技术的化合物的LOX抑制剂可以用于治疗与EGFR相关的癌症。本发明专利技术还预期对LOX抑制剂预测响应性的生物标志物的识别。

Lysyl oxidase inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】赖氨酰氧化酶抑制剂本专利技术涉及化合物。更具体地，本专利技术涉及可用作赖氨酰氧化酶(LOX)和赖氨酰氧化酶样(LOXL)家族成员(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4)抑制剂的化合物，涉及包含该化合物的药物组合物，涉及用于治疗由LOX和LOXL介导的状况例如癌症的化合物；涉及用于治疗与EGFR相关的癌症的LOX抑制剂以及涉及预测对LOX抑制剂的响应性的生物标志物。背景LOX(蛋白质-6-赖氨酸-氧化酶；EC1.4.3.13)是一种胞外酶，其催化蛋白质诸如胶原蛋白和原弹性蛋白中的赖氨酸和羟基赖氨酸的伯胺的氧化脱氨，以产生肽基-[α]-氨基己二酸-[δ]-半醛，一种自发缩合以形成链间交联和链内交联的醛(Lucero和Kagan2006)。LOX调节胞外基质(ECM)中蛋白质的成熟，从而有助于ECM的拉伸强度和功能，并且因此在结缔组织重塑中起重要作用。其他蛋白质已经作为用于被LOX氧化的底物被报道，诸如碱性成纤维细胞生长因子、PDGFR-β和其他阳离子蛋白质(Kagan和Li2003，Li，Nugent等人2003，Lucero和Kagan2006，Lucero，Ravid等人2008)。LOX作为前体蛋白质被分泌，该前体蛋白质通过前胶原C-蛋白酶(骨形态发生蛋白1-BMP-1)和哺乳动物tolloid样蛋白质(mTLL-1)被蛋白水解处理(Uzel，Scott等人2001)以产生18kDa前肽和32kDa活性LOX酶(Lucero和Kagan2006)。催化结构域包含铜和赖氨酸-酪氨酰醌(LTQ)辅因子。LTQ由催化位点酪氨酸(Tyr349)的翻译后氧化形成，该酪氨酸然后还在催化位点(Lys314)内缩合到赖氨酸上，以形成稳定的共价修饰，这是催化机制的重要部分(Lucero和Kagan2006)(Kagan和Li2003)。LOX是由五个旁系同源物(LOX、LOX-样1[LOXL1]、LOX-样2[LOXL2]、LOX-样3[LOXL3]和LOX-样4[LOXL4])组成的蛋白质家族的一部分，五个旁系同源物全部包含保守的催化区域。LOX酶通过启动和调节胞外基质(ECM)内胶原蛋白和弹性蛋白的交联在维持ECM稳定性中起关键作用。这些酶的活性是维持身体内许多器官系统的结缔组织的正常的拉伸特征和弹性特征的关键。LOX表达在老化期间降低，指示其活性在发育期间是特别重要的。除了其在组织重塑中的作用之外，LOX还在原发性癌症和转移中起关键作用。研究已经显示，LOX在结肠直肠癌和肺癌(Gao，Xiao等人2010，Baker，Cox等人2011)以及成胶质细胞瘤(Mammoto，Jiang等人2013)的原发性肿瘤的生长中起基本作用。LOX的表达在超过70％的患有雌激素受体阴性疾病的乳腺癌患者中、在80％的头颈癌患者中、在33％的原发性结肠直肠癌(CRC)和48％的来自患有CRC的患者的转移性组织(Baker，Cox等人2011)中，以及在具有酗酒史的肝硬化肝细胞癌(HCC)患者(Huang，Ho等人2013)中升高。如本说明书中更详细讨论的，LOX还在包括肺癌、前列腺癌和胰腺癌的许多其他癌症中过度表达。升高的LOX表达还与转移和降低的患者存活相关(Baker，Cox等人2011，Wilgus，Borczuk等人2011)。LOX家族的其他成员已经与增殖性疾病诸如癌症有关。LOXL2是参与胞外胶原蛋白和弹性蛋白的交联的LOX家族的另一个成员(Vadasz，Kessler等人2005)(Kim，Kim等人2010)。除了保守的C-末端区域之外，LOXL2蛋白质具有通常发现于细胞表面受体和粘附分子中的富含半胱氨酸的清道夫受体(scavengerreceptor)区域，以及细胞因子受体样结构域。已经发现LOXL2表达在乳腺癌、胃癌、结肠癌、食管癌、头颈癌、肺癌和喉癌(Barker，Cox等人2012)中上调，如在Barker等人中综述的；以及在肾细胞癌(Hase，Jingushi等人2014)中上调(Nishikawa，Chiyomaru等人2015)。研究已经表明LOX和LOXL2不彼此补偿，因为LOX表达的操纵不影响结肠直肠癌模型中的LOXL2水平(Baker，Cox等人2011)。因此，虽然LOX和LOXL2参与类似的细胞外过程，但看起来它们具有不同的作用。发现LOXL1在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)中过度表达，并且转移性表型可以通过用LOXL1siRNA抑制来降低(Lee，Kim等人2011)。LOXL3mRNA在Hs578T高度侵袭性乳腺癌细胞中表达，但在低侵袭性和非转移性乳腺癌细胞MCF7和T47D中不表达(Kirschmann，Seftor等人2002)。LOXL3在MDCK上皮细胞中的过度表达诱导上皮-间充质转换(EMT)过程，这是转移进展中的关键步骤(Peinado，DelCarmenIglesias-delaCruz等人2005)。在关于头颈鳞状细胞癌中LOXL4的mRNA水平的研究中，LOXL4基因的高表达在71％的所有癌中和仅在9％的健康粘膜样品中被检测到，这指示LOXL4可以用作原发性和转移性头颈癌的选择性分子标志物(Scola和Gorogh2010)。LOXL4的上调在侵袭性HNC中被证实，并且揭示了LOXL4表达与局部淋巴结转移和更高的肿瘤阶段之间的显著相关性(Goeroegh，Weise等人2007)。LOXL4促进胃癌的转移(Li，Zhao等人2015)。已经发现LOXL4与LOXL2一起在乳房原位小鼠模型中对于转移性生态位形成是必需的(Wong，Gilkes等人2011)。LOX和LOXL与纤维化疾病诸如肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、骨髓纤维化和硬皮病有关。LOX和LOXL两者在纤维化区域中、在周围的肌成纤维细胞中和在患有纤维化状况的患者的血清中高度表达(Kagan1994)(Kim，Peyrol等人1999)(Siegel，Chen等人1978)(Jourdan-LeSaux，Gleyzal等人1994)(Murawaki，Kusakabe等人1991)。LOX还与心血管疾病有关。如在本专利技术的详细描述中讨论的，LOX抑制可以证明在治疗或预防包括高血压性心脏病、心力衰竭、心脏肥大和动脉粥样硬化的心血管状况中是有益的。LOX与阿尔茨海默氏病(AD)和具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosisoftheDutchtype)(HCHWA-D)发病机制两者的淀粉样蛋白-β(Aβ)相关的病理学标志(诸如脑淀粉样血管病和老年斑)相关(Wilhelmus，Bol等人2013)。LOX活性在阿尔茨海默氏病的海马样品中增加并且还在非阿尔茨海默氏痴呆中增加(Gilad，Kagan等人2005)。LOX在脑损伤的部位处增加(Gilad，Kagan等人2001)，并且脊髓损伤及其抑制导致在单侧脊髓解剖模型中加速的功能恢复(Gilad和Gilad2001)。LO本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171013 GB 1716871.71.一种根据式I的化合物，或其药学上可接受的盐：



其中
环A选自3元至10元碳环的环体系或者包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至10元杂环的环体系；
R1选自氢，卤素，-CN，-NO2，-ORA1，-NRA1RA2，-SRA1，-C(O)RA1，-C(O)ORA1，-OC(O)RA1，-O(CRA3RA4)oORA1，-C(O)NRA1RA2，-NRA1C(O)RA3，-NRA1C(O)NRA1RA2，-OC(O)NRA1RA2，-NRA1C(O)ORA2，-SO2NRA1RA2，-NRA1SO2RA2，-SO2RA1，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的C1-6卤代烷基，任选地被取代的C2-6烯基，任选地被取代的C2-6炔基，任选地被取代的C3-6环烷基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至7元杂环基，任选地被取代的芳基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的5元至10元杂芳基；
o选自1至6；
RA1和RA2各自独立地选自H，任选地被取代的C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基，6元芳基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂芳基，或者RA1和RA2与它们被附接至的氮原子一起形成包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基，其中当C1-6烷基被取代时，它被SRA3、SO2RA3、NRA3RA4和ORA3取代；
RA3和RA4各自独立地选自H，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基，芳基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基，或者RA1和RA2与它们被附接至的氮原子一起形成包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的4元至6元杂环基；
n是1、2、3或4；
基团：选自：



*指示与-L1-R2的附接点；
Z是-(CRaRb)m-、-(CRaRb)p(CRcRd)q-；
每一个Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自H和C1-4烷基，或者Ra和Rb或Rc和Rd与它们被附接至的碳原子一起形成包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的3元至7元杂环基，条件是Ra或Rb或Rc或Rd中的至少一个不是H；
m是1、2、3或4；
p是1、2或3；
q是1、2或3；
L1选自键、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NRA5-、-C(O)NRA5NRA6-、-C(S)-、-C(S)NRA5-、-S(O)2-、-S(O)2NRA5-、-C(＝NRA5)-、-C(＝N-CN)NRA5-、-C(＝NRA5)NRA6-、-C(O)(CRA7RA8)r-、-C(O)NRA6(CRA7RA8)r-、-S(O)2(CRA7RA8)r-、-(CRA7RA8)r-；
r是1、2、3或4；
RA5和RA6中的每一个在每次出现时独立地选自H，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的C1-6卤代烷基，任选地被取代的C2-6烯基，任选地被取代的C2-6炔基，任选地被取代的C3-6环烷基，任选地被取代的C3-6环烯基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至6元杂环基，任选地被取代的芳基和包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的杂芳基；
RA7和RA8中的每一个在每次出现时独立地选自H，卤素，-ORA5，任选地被取代的C1-6烷基，任选地被取代的C1-6卤代烷基，任选地被取代的C2-6烯基，任选地被取代的C2-6炔基，任选地被取代的C3-6环烷基，任选地被取代的C3-6环烯基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至6元杂环基，任选地被取代的芳基和包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的杂芳基，或者RA7和RA8与它们被附接至的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R2选自H，CN，OH，-NRB1RB2，卤素，任选地被取代的C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，任选地被取代的C2-6炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的3元至7元杂环基，任选地被取代的芳基和包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的任选地被取代的5元至10元杂芳基，条件是当L1是键时，R2不是H；
RB1和RB2中的每一个在每次出现时独立地选自H、任选地被取代的C1-6烷基或任选地被取代的C1-6卤代烷基，并且
R3选自H、未被取代的C1-6烷基、被ORC1取代的C1-6烷基或被NRC1RC2取代的C1-6烷基，其中
RC1和RC2在每次出现时独立地选自H或C1-6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H，并且基团选自：





3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H，并且基团是


4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是根据式(II)的化合物：





5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A选自6元至10元芳基环，或包括1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子的5元至10元杂芳基环。


6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是苯基、吡啶或嘧啶。


7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地选自卤素、CN、ORA1、C(O)RA1、-NRA1RA2、-SRA1、任选地被取代的C1-6烷基和任选地被取代的4元至7元杂环基。


8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、CN、OH、OCH3、OCH2CH3、C(O)H、C(O)CH3、OCH2CH2OMe、O-吡啶基、SCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2S(O)2Me、任选地被取代的甲基、任选地被取代的乙基、任选地被取代的丙基、任选地被取代的丁基、任选地被取代的哌啶、任选地被取代的吗啉、任选地被取代的硫代吗啉和任选地被取代的哌嗪。


9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1。


10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是位于相对于环A上的基团的对位的取代基。


11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1选自键、-SO2-、-C(O)-、-C(O)NRA5-和-C(O)NRA6(CRA7RA8)r-。


12.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·马雷，卡洛琳·施普林格，丹·尼库雷斯库杜沃兹，娜塔莉·米勒，穆罕默德·阿尔贾拉，阿方索·赞邦，梁文颢，黛博拉·斯密滕，迈克尔·布朗，唐浩然，
申请(专利权)人：癌症研究所皇家癌症医院，
类型：发明
国别省市：英国;GB