【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
本文描述用于制备某些吡咯并嘧啶化合物的方法，该化合物用于治疗增殖紊乱及与激酶(诸如(但不限于)EGFR(包括HER)、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3(D835Y)、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC及TXK)和/或对应路径的调节异常相关的其他疾病。本文也描述该类吡咯并嘧啶化合物的某些盐形式及物理形态、包含该类吡咯并嘧啶化合物的稳定的药物组合物及用于制备此类组合物的方法，以及用于制备该类吡咯并嘧啶化合物的中间物。
技术介绍
某些吡咯并嘧啶化合物为蛋白激酶的调节剂，且因此适用于蛋白激酶介导的疾病(包括癌症及慢性炎症)。感兴趣的一种特殊的激酶为表皮成长因子受体(人体内的EGFR、ErbB-1、HER1)。此激酶为受体ErbB家族的一员，四种密切相关的受体酪胺酸激酶EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)及Her4(ErbB-4)的子亚族。据报导，EGFR在大多数实体肿瘤类型(诸如肺癌、乳癌及脑瘤)中失调。由于存在T790M突变(其作为EGFR的把关)，对已知疗法产生了抗性。相对于相对于野生型EGFR，某些吡咯并嘧啶化合物展现出对T790M突变的EGFR抑制剂的选择性抑制。亟待研发更高效的EGFR抑制剂，其能够实质上靶向突变的EGFR而非野生型蛋白。作为小分子药剂的有用靶标的其他蛋白激酶包括：B淋巴酪氨酸激酶(BLK)、两面激酶1(JAK1)、X染色体(BMX/ETK)上...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/n(a)式(I)化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含：
(a)式(I)化合物：
其中
X1为O、NH或S；
R1及R2各自独立地为氢、卤基、C1-6烷基或C1-6卤烷基；
R3为卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或硝基；
n为0、1、2、3或4；
R4为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或-NR22R23；
其中，所述烷基及环烷基未经取代或经羟基或氨基取代；以及
R22及R23各自独立地为氢或C1-6烷基；或R22及R23与其所连接的氮一起形成3元至10元杂环烷基环；
R5为氢或C1-6烷基；
R6及R7各自独立地为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、羟基、氰基或硝基；
R8为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、羟基、氰基或硝基；
R11及R12各自独立地为氢或C1-6烷基；
Q为CR9或N；
其中，R9为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤烷氧基、羟基、氰基或硝基；
-NR18R19为：
(a)
其中，R10系选自氢及C1-6烷基；
R15为未经取代的甲基，或为未经取代或经羟基、甲氧基或卤基取代的C2-4烷基；以及
m为1或2；或
(b)R19及R9与其所连接之原子一起形成任选经C1-6烷基取代的5元或6元杂芳基环，其中该烷基未经取代或经氨基、羟基、卤基或N连接的杂环烷基取代；且R18为氢或C1-6烷基，其中该烷基未经取代或经氨基取代，或不存在R18以满足杂芳基环的化合价；
或化合物1：
或所述式(I)化合物或化合物1的药学上可接受的盐；以及
(b)吸附剂，其减少或消除所述化合物或其药学上可接受的盐的二聚体的形成；
其中所述药物组合物包含(1)至少两种不同类型的吸附剂，其中所述药物组合物包含约7％(w/w)至约27％(w/w)的第一吸附剂和约45％(w/w)至约65％(w/w)的第二吸附剂；(2)崩解剂，其中所述药物组合物包含约0.01％(w/w)至约8.0％(w/w)的所述崩解剂；(3)润滑剂，其中所述药物组合物包含约0.01％(w/w)至约2.5％(w/w)的所述润滑剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其包含化合物1。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其包含化合物1的药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中化合物1的所述药学上可接受的盐系选自由顺丁烯二酸盐、盐酸盐、反丁烯二酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐及氢溴酸盐组成的组。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐具有I型多晶物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐I型多晶型物由包含约1％(v/v)至约90％(v/v)的乙醇或约100％(v/v)的乙酸乙酯的水溶液结晶形成。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐I型多晶型物由包含约50％(v/v)的乙醇的水溶液结晶形成。
8.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐具有II型多晶型物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐II型多晶型物由约100％(v/v)的甲醇或乙醇结晶形成。
10.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐具有III型多晶型物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐III型多晶型物由约100％(v/v)的四氢呋喃结晶形成。
12.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐具有非晶型形式。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述顺丁烯二酸盐非晶型形式通过干燥或由约100％(v/v)的丙酮或乙腈结晶形成。
14.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述盐酸盐具有IV型多晶型物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述盐酸盐IV型多晶型物由包含约0％(v/v)至约60％(v/v)的乙醇的水溶液结晶形成。
16.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述反丁烯二酸盐具有V型多晶型物。
17.如权利要求16所述的药物组合物，所述反丁烯二酸盐V型多晶型物由包含约0％(v/v)至约60％(v/v)的乙醇的水溶液结晶形成。
18.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述苹果酸盐具有VI型多晶型物。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述苹果酸盐VI型多晶型物由包含约0％(v/v)至约60％(v/v)的乙醇的水溶液结晶形成。
20.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或氢溴酸盐具有非晶型形式。
21.如权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述吸附剂减少化合物1或其药学上可接受的盐的二聚体的形成。
22.如权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述吸附剂消除化合物1或其药学上可接受的盐的二聚体的形成。
23.如权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述吸附剂选自由阿拉伯胶、褐藻酸、交联羧甲纤维素、明胶、明胶水解物、甘露醇、麦芽糖、果糖、共聚维酮(Plasdone)、聚维酮(povidone)、羟基乙酸淀粉钠、山梨醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、磷酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素及聚乙二醇组成的组。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述硅化微晶纤维素为SMCC50、SMCC50LD、SMCC90、SMCCHD90或SMCC90LM。
25.如权利要求1至24中任一项的药物组合物，其包含约60％(w/w)至约85％(w/w)的所述吸附剂。
26.如权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其包含至少两种不同种类的硅化微晶纤维素。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其包含SMCC50及SMCC90。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其包含约15％(w/w)至约20％(w/w)的SMCC50，及约45％(w/w)至约65％(w/w)的SMCC90。
29.如权利要求1至28中任一项所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的添加剂不会促进式I化合物或化合物1或其药学上可接受的盐的二聚体的形成。
31.如权利要求29或30所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的添加剂选自由稀释剂、黏合剂、媒剂、载剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、膨胀剂、增溶剂、芯吸剂、冷却剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、调味剂及聚合物组成的组。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠(cross-linkedsodiumcarboxymethylcellulose)、交联羧甲纤维素钠(croscarmellosesodium)、交联聚维酮(crospovidone)或其混合物。
33.如权利要求31或32所述的药物组合物，其中所述润滑剂为：硬脂酸镁、硬脂酸及其药学上可接受的碱金属盐、硬脂基反丁烯二酸钠、Macrogol6000、二十二烷酸甘油酯、胶状二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Syloid、月桂基硫酸钠、氯化钠、月桂基硫酸镁、滑石或其混合物。
34.如权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠。
35.如权利要求34所述的药物组合物，其包含约1.5％(w/w)至约2.5％(w/w)的交联羧甲纤维素钠。
36.如权利要求1至35中任一项所述药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂基反丁烯二酸钠。
37.如权利要求36所述的药物组合物，其包含约0.1％(w/w)至约1.0％(w/w)的硬脂基反丁烯二酸钠。
38.如权利要求1至37中任一项所述药物组合物，其被配制为口服剂型，例如固体口服剂型。
39.如权利要求38所述的药物组合物，其中所述口服剂型为口服粉剂、粒剂、丸剂、片剂、胶囊、糖锭或口含片剂。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中所述片剂为咀嚼片剂、可分散片剂或糖锭。
41.如权利要求1至40中任一项所述的药物组合物，其被配制为含有单次剂量或多次剂量。
42.如权利要求1至41中任一项所述的药物组合物，在稳定性测试约10天、或约1个月、或约2个月、或约3个月、或约6个月、或约12个月、或约18个月、或约24个月之后，其含有约0.001％(w/w)至约1％(w/w)的化合物1或其药学上可接受的盐的二聚体。
43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述稳定性测试在环境温度下、或在约25℃的温度下、或在大于约25℃的温度下、或在约50℃、或约60℃或约50℃至约70℃之间的温度下、和/或在约50％、或约60％、或约70％、或大于约70％的相对湿度条件下、和/或在曝露于光例如可见光下进行。
44.一种用于制备如权利要求1至43中任一项所述的药物组合物的方法，其包括：
1)将化合物1或其药学上可接受的盐与所述吸附剂组合以形成第一混合物；及
2)将所述第一混合物配制成剂型。
45.如权利要求44所述的方法，其中在单个步骤中将化合物1或其药学上可接受的盐与所述吸附剂组合以形成所述第一混合物。
46.如权利要求44所述的方法，其中在多个步骤中将化合物1或其药学上可接受的盐与所述吸附剂组合以形成所述第一混合物。
47.如权利要求44至46中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐与单一的吸附剂组合以形成所述第一混合物。
48.如权利要求44至46中任一项所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐与多种吸附剂组合以形成所述第一混合物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述多种吸附剂包含至少两种不同种类的硅化微晶纤维素。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述至少两种不同种类的硅化微晶纤维素包含SMCC50及SMCC90。
51.如权利要求46所述的方法，其中依序将化合物1或其药学上可接受的盐与多种不同...
【专利技术属性】
技术研发人员：毛龙，刘佳，陈以乐，华宇宁，代孔恩，包益梅，翁波杰，莫小鹏，吴健，徐晓，徐万红，王小波，
申请(专利权)人：艾森医药公司，杭州艾森医药研究有限公司，浙江艾森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。