本发明专利技术提供了一种JAK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法。具体而言，本发明专利技术提供了化合物(3aR,5s,6aS)‑N‑(3‑甲氧基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯‑2(1H)‑甲酰胺的I晶型及其制备方法，该晶型具有良好的化学稳定性。
Crystal form and preparation of JAK kinase inhibitor
【技术实现步骤摘要】
一种JAK激酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的I晶型及其制备方法。
技术介绍
关节炎是全世界最常见的慢性疾病，全世界约有3.55亿关节炎患者，其中在中国就占了一亿以上。当前医药市场用于治疗风湿性关节炎的畅销药物多为注射型药物，而常用的口服药物甲氨蝶呤，虽然药效显著，但是具有较大的毒性。由辉瑞公司开发的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)为酪氨酸激酶(JAK)抑制剂。临床试验结果表明，辉瑞tofacitinib药物药效明显优于甲氨蝶呤，可以有效改善风湿性关节炎患者的各种综合症。WO2013091539公开了一系列新的JAK激酶抑制剂，其中包括化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。WO2014194741公开了该化合物的硫酸氢盐。WO2016054959以及WO2016070697分别公开了该化合物硫酸氢盐的I晶型和II晶型。不同形态的化合物具有不同的理化性质，为此开发不同药物制剂需要考虑化合物的不同形态，例如开发化合物片剂或胶囊剂时，基于溶出度的考虑，更多选用化合物的盐的形式，而经皮吸收剂则多采用自由碱，自由碱与经皮制剂的亲脂性聚合物相容，易于渗透到皮肤，发挥相应药效。另外，药用活性成分的晶型结构往往会影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺自由碱多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物是具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供了化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.11、12.43、13.54、15.54、19.62、25.85和26.99处有特征峰。在可选实施方案中，本专利技术所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.11、10.66、12.43、13.54、15.54、19.62、21.04、25.55、25.85和26.99处有特征峰。在可选实施方案中，本专利技术所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在9.11、10.66、12.43、12.71、13.54、15.54、16.52、19.62、21.04、21.39、25.55、25.85和26.99处有特征峰。进一步地，在可选实施方案中，本专利技术所述晶型I，在9.11、10.66、12.43、12.71、13.54、15.54、16.52、19.34、19.62、21.04、21.39、22.88、25.55、25.85和26.99处有特征峰。优选地，所述晶型I，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。本专利技术还提供一种制备化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的晶型I的方法，包括：(a)将化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺与溶剂(I)混合，搅拌溶解或加热溶解，所述溶剂(I)选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中至少一种，优选二甲基亚砜；(b)加入溶剂(II)，搅拌析晶，所述溶剂(II)选自C1-6烷基醇、水、乙酸乙酯、正己烷、丙酮、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的至少一种，优选无水乙醇。在可选实施方案中，所述C1-6烷基醇选自但不限于甲醇、乙醇、异丙醇。在可选实施方案中，所述溶剂(II)选自C1-6烷基醇与水的混合液，两者的体积比为5:1～1:5，可以为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5，优选2:1～1:2。本法所述溶剂(I)所用体积(ml)为化合物重量(g)的1～50倍，可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50倍。本法所述溶剂(I)所用体积(ml)与溶剂(II)所用体积比为5:1～1:5，可以为5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5，优选1:1～1:5。本专利技术所述晶型制备方法还包括过滤、洗涤或干燥等步骤。本专利技术还提供了一种药物组合物，其含有前述晶型I或由前述方法制备的晶型I，和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药用辅料。本专利技术还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述晶型I或由前述方法制备的晶型I与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的步骤。本专利技术还提供了前述的晶型I或由前述方法制备的晶型I或由前述组合物在制备用于治疗或预防与JAK激酶有关的疾病的药物中的用途。本专利技术还提供了前述的晶型I或由前述方法制备的晶型I或由前述组合物在制备用于治疗或预防风湿性及类风湿性关节炎的药物中的用途。本专利技术所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.30，可以为-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.11、12.43、13.54、15.54、19.62、25.85和26.99处有特征峰。/n
【技术特征摘要】
20181122 CN 2018113993824;20190708 CN 2019106104181.化合物(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.11、12.43、13.54、15.54、19.62、25.85和26.99处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.11、10.66、12.43、13.54、15.54、19.62、21.04、25.55、25.85和26.99处有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.11、10.66、12.43、12.71、13.54、15.54、16.52、19.62、21.04、21.39、25.55、25.85和26.99处有特征峰。
4.如权利要求1-3任一项所述的晶型I，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.如权利要求1-4任一项所述的晶型I，其特征在于，所述2θ角误差范围为±0....
【专利技术属性】
技术研发人员：张全良，秦新科，韦艳丽，邱振均，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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