一种瑞德西韦中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药中间体技术领域，尤其是一种瑞德西韦中间体的制备方法，其化学名称为(2R,3R,4R,5R)‑2‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)四氢呋喃‑2‑腈，包括以下步骤：1)在溶剂中，2,3,5‑三苄氧基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯经不对称加成，形成(2R,3R,4R,5R)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)‑2‑羟基四氢呋喃‑2‑腈；2)在溶剂中，(2R,3R,4R,5R)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)‑2‑羟基四氢呋喃‑2‑腈与羟基活化剂反应，再与7‑碘吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺反应，形成(2R,3R,4R,5R)‑2‑(4‑氨基吡咯[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑3,4‑双(苄氧基)‑5‑((苄氧基)甲基)四氢呋喃‑2‑腈。

A method for the preparation of intermediate of ridcivir

【技术实现步骤摘要】
一种瑞德西韦中间体的制备方法
本专利技术涉及医药中间体领域，具体领域为一种瑞德西韦中间体的制备方法。
技术介绍
瑞德西韦(Remdesivir)，是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。目前，国内外合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线，具体如下：(1)原研厂家吉利德的专利WO2016069826A1采用的路线是：以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。(2)《Nature》2016年报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40％、85％、86％、90％、70％和69％。该路线是对路线1进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95:5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度，而路线1选择性较差，只有通过手性柱纯化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的瑞德西韦中间体(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的合成方法，其结构式为前述
技术介绍
中的两条路线，都是先加成接上吡咯三嗪然后再接上氰基，通过手性柱或者重结晶纯化。而本专利技术先加成氰基，尽量提高手性选择性，然后通过重结晶得到单一手性纯化合物。通过活化羟基，然后和吡咯三嗪碘代物取代得到瑞德西韦中间体(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈。具体路线如下：第一步，在溶剂中，2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯经不对称加成，形成(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈；第二步，在溶剂中，(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈与羟基活化剂反应，再跟7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺反应，形成(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈。其中，第一步反应过程为：该步反应所用溶剂，优选为二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、1,2-二氯乙烷中的至少一种，其用量为2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯重量的2倍至8倍；该步反应所用温度，优选的为0℃至50℃；该步反应加成所用路易斯酸，优选为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛中的至少一种；该步反应加成所用氰基试剂，优选为三甲基氰硅烷、叔丁基氰基二甲基硅烷中的至少一种；该步反应中2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1：0.2：1至1：2：5；该步骤通过混合溶剂重结晶提高手性纯度，混合溶剂优选为乙酸乙酯：石油醚体系、乙酸乙酯：正庚烷体系、丙酮：正庚烷体系和4-甲基-2-戊酮：正庚烷体系。第二步反应过程为：该步取代反应所用溶剂，优选为四氢呋喃(THF)、乙腈中的至少一种，其用量为(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈重量的2倍至8倍；所用羟基活化剂，优选为甲基磺酰氯(MsCl)、对甲基苯磺酰氯(TsCl)中的至少一种；其用量为(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈摩尔量的1倍至3倍；该步取代反应所用温度，优选为-10℃至20℃；该步取代反应所用碱，优选为三乙胺、DIPEA中的至少一种。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术的方法先对2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯进行手性加成，进一步纯化提高手性纯度，和
技术介绍
中介绍的两种路线相比，提前一步形成了手性中心，减少了7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的使用量，节约了成本。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的制备方法，具体步骤为：1、(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈的合成将2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯(41.9g，0.1mol)溶解于无水二氯甲烷(300mL)中，控温0～10℃,滴加四氯化钛(5.5mL,0.05mol),滴加完毕后再加入三甲基氰硅烷(19.8g，0.2mol)。滴加完毕后反应1小时，向反应液中加入200mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌分液，有机相无水硫酸镁干燥6小时，减压除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯(50mL),石油醚(150mL)，加热至40℃搅拌溶解，再逐渐降至室温，析出固体，0～10℃搅拌析晶2小时。抽滤，滤饼用少量石油醚淋洗，滤饼40℃真空干燥，得28g类白色固体，摩尔收率64.2％。2、(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈的合成将(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈(22.3g，0.05mol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)中，降温至0～10℃，加入三乙胺(15.2g，0.15mol)。再滴加甲基磺酰氯(8.6g，0.075mol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液。滴加完毕后，10～20℃反应半小时，再滴加7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(15.6g，0.06mol)的无水四氢呋喃(100mL)。反应2小时后，向反应液中加入纯化水(300mL)，再加入乙酸乙酯(300mL)，搅拌分液。有机相无水硫酸镁干燥6小时，减压旋干。剩余物柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯：石油醚1：20～1:5)，得(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈(19g)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞德西韦中间体的制备方法，所述瑞德西韦中间体为(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈，其结构式为

【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦中间体的制备方法，所述瑞德西韦中间体为(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈，其结构式为其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯经不对称加成，形成(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈；
(2)在溶剂中，(2R,3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-腈与羟基活化剂反应，再与7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺反应，形成(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-腈。


2.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、1,2-二氯乙烷中的至少一种；溶剂用量为2,3,5-三苄氧基-D-核糖酸-1,4-内酯质量的2倍至8倍。


3.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度为0℃至50℃。


4.根据权利要求1所述的瑞德西韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的加成采用路易斯酸及氰基试剂，所述路易斯酸为三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛中...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，张亮，刘洋，翟必林，周祥祥，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32