用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法技术

本发明专利技术公开涉及双官能化合物，发现其在对于降解(和抑制)雄激素受体的应用。具体地，本发明专利技术涉及化合物，其在一端含有结合至泛素连接酶的VHL配体，且在另一端含有结合雄激素受体的部分，从而使得雄激素受体与泛素连接酶接近设置以实施雄激素受体的降解(和抑制)。本发明专利技术显示出广泛的与根据本发明专利技术的化合物有关的、与雄激素受体的降解/抑制一致的药理学活性。

Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法相关申请的引用本专利技术公开是国际专利申请，其主张作为2016年1月20日提交的美国非临时专利申请序列号No.15/002,303的部分连续案的美国专利申请序列号No.15/663,273的优先权，美国非临时专利申请序列号No.15/002,303主张2015年1月20日提交并且标题为：用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法的美国临时专利申请序列号No.62/105,210的权益和优先权，以上所有专利以其全部内容作为参考并入本文。
技术介绍
1.发现的
本专利技术描述涉及双官能化合物，其对于修饰靶标多肽和蛋白(具体地，雄激素受体)的泛素化和随后降解是有用的。在某些方面，所述化合物包含：VonHippel-Lindau(VHL)结合部分，其结合至VHLE3泛素连接酶，靶标蛋白结合部分，其结合至靶标蛋白(例如，雄激素受体)；和任选地，接头部分，其连接所述VHL结合部分和靶标蛋白结合部分。这些化合物以这样的方式起作用：将靶标蛋白/多肽置于泛素连接酶附近以实现该蛋白(例如，雄激素受体)的降解(和抑制)。2.背景信息。雄激素受体(AR)属于被雄激素(如睾酮和二氢睾酮)激活的细胞核激素受体家族(Pharmacol.Rev.2006,58(4),782-97；Vitam.Horm.1999,55:309-52)。在不存在雄激素的情况下，AR被胞液中的热休克蛋白90(Hsp90)结合。当雄激素结合AR时，它的构象变成从Hsp90释放AR并暴露核定位信号(NLS)。后者能使AR移位至细胞核中，在此AR作为转录因子起作用以促进负责雄性性别特征的基因表达(Endocr.Rev.1987,8(1):1-28；Mol.Endocrinol.2002,16(10),2181-7)。AR缺乏会导致雄激素不敏感综合征，其以前被称为睾丸雌化。尽管AR负责雄性性別特征的发育，但是它也是某些形式的癌症，包括前列腺癌中充分记录的致癌基因(Endocr.Rev.2004,25(2),276-308)。AR活力的通常测量的靶标基因是分泌的前列腺特异性抗原(PSA)蛋白。前列腺癌的当前治疗方案包括通过两种方法抑制雄激素-AR轴。第一种方法依赖于雄激素的减少，而第二种策略针对抑制AR功能(Nat.Rev.DrugDiscovery,2013,12,823-824)。尽管开发了有效的靶向疗法，但是大多数患者出现耐受性，且疾病发展。用于治疗前列腺癌的替代方法包括消除AR蛋白。因为AR是多种形式的前列腺癌中的肿瘤发生的关键驱动因子，它的消除将会导致治疗有益反应。在本领域中仍需要与异常AR调节或活力有关的疾病和病况(例如，癌症、前列腺癌和肯尼迪氏病)的有效治疗。
技术实现思路
本专利技术公开描述了化合物，包括含有所述化合物的组合物，和使用它们的方法，所述化合物的作用是将内源性蛋白招募至E3泛素连接酶(例如，VonHippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶)以用于泛素化和随后降解。具体地，本专利技术公开提供了双官能化合物或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其用作雄激素受体(AR)的靶向泛素化和降解的调节剂。另外，本专利技术描述提供了使用有效量的如本文所述的化合物用于治疗或改善疾病状况(包括癌症，例如，前列腺癌和肯尼迪氏病)的方法。因此，在一个方面中，本专利技术公开提供了起将内源性蛋白(例如，AR蛋白)招募至E3泛素连接酶以用于泛素化和降解的作用的化合物。在某些实施方式中，所述化合物具有以下一般结构：ABM–L-ULM(I)，其中ABM是AR结合部分，ULM是E3连接酶结合部分，例如，VHLE3连接酶结合部分(VLM)，且L是连接所述ABM和ULM的键或接头部分。照此，在某些实施方式中，本专利技术描述提供了具有以下一般结构的化合物：ABM–L-VLM(II)，其中ABM是AR结合部分，VLM是VHLE3连接酶结合部分，且L是连接所述ABM和VLM的键或接头部分。在某些实施方式中，所述VLM包含羟基脯氨酰基部分。在某些实施方式中，所述ULM是对E3泛素连接酶特异的部分，如(例如)cereblon、小鼠双微体2同系物(Mdm2)或细胞凋亡抑制剂(IAP)，其中所述ULM部分与如本文所述的ABM连接。将理解所述一般结构是示例性的，且所述各个部分可以以任何期望的顺序或构型在空间上排布，例如，分别为ULM-L-ABM和VLM-L-ABM。在另一个方面中，本专利技术描述提供了AR结合部分(ABM)。在其它实施方式中，本专利技术描述提供了具有以下一般结构的化合物：ABM-L，其中ABM是如本文所述的AR结合部分，且L是化学接头部分，或任选的键。在某些实施方式中，所述ABM和/或L与如本文所述的ULM连接。在本文所述的任何方面或实施方式中，ABM选自以下结构：其中W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C≡CH、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；W2是键、C1-6烷基、脂环(例如，C1-6脂环)、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基、二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。在本文所述的任何方面或实施方式中，ABM可以包括如本文所述的结构或者由其组成，具体地，如实施例1-870中所提供的ABM中的任一个中。在某些实施方式中，ULM(衍生化或配置以通过接头(如通过短划线所示)连接或连接)具有以下结构，其中，W3是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或者每个R9和R10独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的羟烷基、任选地取代的杂芳基或者卤代烷基；或R9、R10和它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烷基；R11是任选地取代的杂环、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基、R12是H或任选地取代的烷基；R13是H、任选地取代的烷基、任选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有以下结构的化合物：/n[ABM]-[L]，/n其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是化学接头部分，其中ABM包含选自由以项组成的组的结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170728 US 15/663,2731.一种具有以下结构的化合物：
[ABM]-[L]，
其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是化学接头部分，其中ABM包含选自由以项组成的组的结构：



其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C≡CH、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基、二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述ABM包含以下结构：



其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、CF3、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-2个杂原子的4元脂环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，还包含与ABM或L或两者连接的E3泛素连接酶结合部分(ULM)。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中ULM包含结合VonHippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶的羟基脯氨酰基部分。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述ABM包含以下结构：



其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、OH、NH2、CN、NRY1RY2、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。


6.根据权利要求1或3-5中任一项所述的化合物，其中所述ABM包含以下结构：



其中：
W1是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、或C＝O；
每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH或C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、芳基、杂芳基、脂环、杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。


7.一种包含化学结构：ABM-L-ULM的双官能化合物，其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是不存在的(键)或化学接头，并且ULM是E3泛素连接酶结合部分，其中所述ABM包含选自由以下项组成的组的结构：






其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、芳基、杂芳基、脂环、杂环、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。


8.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中所述ABM包含以下结构：



其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CF3、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-2个杂原子的4元脂环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二杂环、二芳基或二杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。


9.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中所述ABM包含以下结构：



其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、CN、NRY1RY2。


10.根据权利要求7或9所述的双官能化合物，其中所述ABM包含以下结构：



其中：
W1是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2或C＝O；
每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH或C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。


11.根据权利要求7-10中任一项所述的双官能化合物，其中ULM包含羟基脯氨酰基部分，其结合包含结构ULM-a的VonHippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶(VLM)：



其中：
短划线表示至少一种ABM，另一种ULM或VLM(即ULM'或VLM')的连接，或者连接至少一种ABM、ULM'或VLM'的化学接头部分与所述接头的另一端的连接；
X1、X2各自独立地为键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO、SO2；
RY3、RY4各自独立地为H、直链或支链C1-6烷基，其任选地被一个或多个卤素、任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地被0-3个RP基团取代)取代；
RP是0、1、2、或3个基团，其各自独立地为H、卤素、-OH、C1-3烷基；
W3是任选地取代的-T-N(R1aR1b)、-T-芳基、任选地取代的-T-杂芳基、任选地取代的-T-杂环、任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或任选地取代的-NR1-T-杂环，其中T共价键合至X1；
每个R1、R1a、R1b独立地为H、C1-C6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2；
W4是任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或任选地取代的-NR1-T-杂环，其中-NR1共价键合至X2；R1是H或CH3，优选H；并且
T是任选地取代的-(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，优选选自卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)或者如本文其它处描述的氨基酸的侧链，优选甲基，其可以是任选地取代的；并且n是0至6，通常为0、1、2或3，优选0。


12.根据权利要求11所述的双官能化合物，其中所述ULM包含以下结构：



其中：
W3是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或
每个R9和R10独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的羟烷基、任选地取代的杂芳基、或卤代烷基；或R9、R10和它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烷基；
R11是任选地取代的杂环、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基、
R12是H或任选地取代的烷基；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地为H、卤代烷基或任选地取代的烷基；
W5是苯基或5-10元杂芳基，
R15是H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、任选地取代的卤素烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环杂烷基或其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基或C1-6卤代烷基；Xa是S或O；
每个R16独立地为卤素、任选地取代的烷基、卤代烷基、羟基、任选地取代的烷氧基或卤素烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
每个R18独立地为卤素、任选地取代的烷氧基、氰基、任选地取代的烷基、卤代烷基、卤素烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4。


13.根据权利要求11或12中任一项所述的双官能化合物，其中所述ULM包含以下结构：



其中：
R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
R11是
R12是H；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a是H、卤代烷基、甲基、乙基、异丙基、环丙基或C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁·P·克鲁，迈克尔·贝尔林，陈昕，克雷格·M·克鲁斯，H·董，Y·钱，劳伦斯·斯奈德，J·王，库尔特·齐默尔曼，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯运营股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US