化合物、其盐和用于治疗疾病的方法技术

本公开涉及可用于治疗疾病的根据式(I)的化合物。

Compounds, salts and methods for treating diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物、其盐和用于治疗疾病的方法交叉引用本申请要求2017年8月21日提交的美国临时专利申请号62/548,301和2017年8月24日提交的瑞典申请号1730225-8的优先权，其中的每一个的内容以引用方式全文并入本文。
本文提供了用于治疗与血清素受体5-HT相关的疾病和病状的化合物及其药学上可接受的盐。
技术介绍
血清素或5-羟色胺(5-HT)在哺乳动物身体机能中起着重要作用。在中枢神经系统中，5-HT是重要的神经递质和神经调节物质，其涉及诸如睡眠、进食、运动、感知疼痛、学习和记忆、性行为、控制体温和血压之类的不同行为和应答。在脊柱中，血清素在传入性外周伤害性感受器(afferentperipheralnociceptor)的控制系统中起着重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。在心血管系统、血液系统和胃肠系统中的外周功能也已归结于5-HT。已发现5-HT介导多种收缩、分泌和电生理作用，包括血管平滑肌收缩和非血管平滑肌收缩以及血小板聚集。(Fuller，BiologyofSerotonergicTransmission，1982；Boullin，SerotoninInMentalAbnormalities1：316(1978)；Barchas等，SerotoninandBehavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中广泛而离散地表达，包括假设在高等认知和情感功能(highercognitiveandaffectivefunction)的调节中所涉及的许多皮层区域、边缘(limbic)区域和前脑区域。此受体亚型还在成熟的血小板上表达，在其中它部分地介导血小板聚集，这是血管血栓形成过程的初始步骤之一。鉴于血清素在体内的广泛分布，可以理解的是，人们对影响血清素能系统的药物存在着极大的兴趣(Gershon等，ThePeripheralActionsof5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.CardiovascularPharmacol.15：增刊7(1990))。血清素受体是作为细胞间通信的转导器(transducer)而发挥作用的跨膜蛋白的大型人基因家族中的成员。它们存在于各种细胞类型(包括神经元和血小板)的表面，其中一旦它们被其内源性配体血清素或外源性施用的药物活化，它们就改变其构象结构，并随后与细胞信号传导的下游介质相互作用。这些受体中的许多受体，包括5-HT2A亚类，是G蛋白偶联受体(GPCR)，其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)而传导信号，这导致第二信使分子诸如环腺苷酸、磷酸肌醇和二酰甘油的产生或抑制。然后这些第二信使调节多种细胞内酶(包括激酶和离子通道)的功能，这最终影响细胞的兴奋性和功能。已经鉴定了至少14种遗传学不同的5-HT受体亚型，并将它们指定到七个家族(5-HT1-7)之一中。每种亚型均显示出独特的分布、对各种配体的优先选择和功能上的相关性。血清素可以是各种类型病理学病状中的重要组分，所述病理学病状诸如某些精神病症(抑郁症、攻击性(aggressiveness)、惊恐发作(panicattack)、强迫症(obsessivecompulsivedisorder)、精神病、精神分裂症(schizophrenia)、自杀倾向)、某些神经变性病症(阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer-typedementia)、帕金森综合征(Parkinsonism)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’schorea))、食欲缺乏(anorexia)、食欲过盛(bulimia)、与酒精中毒相关的病症(disorderassociatedwithalcoholism)、脑血管意外(cerebralvascularaccident)和偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)；Barnes&Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.BiobehavioralRev.，14：35(1990))。鉴于血清素在体内的广泛分布以及其在广泛多种生理和病理过程中的作用，可以理解的是，人们对影响血清素能系统的药物存在着极大的兴趣(Gershon等，ThePeripheralActionsof5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.CardiovascularPharmacol.15：增刊7(1990))。血清素的作用是由至少14种遗传学不同的5-HT受体亚型介导的，已经鉴定出它们并将它们指定到七个家族(5-HT1-7)之一中。每种亚型均显示出独特的分布、对各种配体的优先选择和功能上的相关性。血清素受体是作为细胞间通信的转导器而发挥作用的跨膜蛋白的大型人基因家族中的成员。它们存在于各种细胞类型(包括神经元和血小板)的表面，其中一旦它们被其内源性配体血清素或外源性施用的药物活化，它们就改变其构象结构，并随后与细胞信号传导的下游介质相互作用。这些受体中的许多受体，包括5-HT2A亚类，是G蛋白偶联受体(GPCR)，其通过活化鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)而传导信号，这导致第二信使分子诸如环腺苷酸、磷酸肌醇和二酰甘油的产生或抑制。然后这些第二信使调节多种细胞内酶(包括激酶和离子通道)的功能，这最终影响细胞的兴奋性和功能。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)在人脑中广泛而离散地表达，包括假设在高等认知和情感功能的调节中所涉及的许多皮层区域、边缘区域和前脑区域。该受体亚型还在成熟的血小板上表达，在其中它部分地介导血小板聚集，这是血管血栓形成过程的初始步骤之一。已显示抗精神病药物与大量中枢单胺能神经递质受体相互作用，所述中枢单胺能神经递质受体包括多巴胺能受体、血清素能受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体和组胺能受体。这些药物的治疗和不良作用可能通过不同的受体亚型介导。这些受体亚型之间的高度遗传学和药理学同源性已经妨碍了亚型选择性化合物的开发，以及任何特定受体亚型的正常生理学或病理生理学作用的确定。因此，需要开发对单胺能神经递质受体中的各个受体类别和亚类具有选择性的药物。抗精神病药物的作用机制的流行理论涉及多巴胺D2受体的拮抗作用。不幸的是，多巴胺D2受体的拮抗作用也可能介导锥体束外副作用以及抗精神病药物疗法的一些另外的不良作用，诸如抑郁症状恶化、快感缺乏和认知过程受损。5-HT2A受体的拮抗作用是具有抗精神病药物功效的药物的替代分子机制，这可能是通过血清素能系统对增强或夸大的信号传导的拮抗作用实现的。因此，5-HT2A拮抗剂是用于治疗精神病的良好候选物，并且没有锥体束外副作用或与多巴胺D2受体的阻断相关的其他不良作用。传统上，除非通过激动剂(激活受体的药物)的结合激活，否则假设诸如5-HT2A受体的GPCR以静止状态存在。现在认识到，即使不是大多数，许多GPCR单胺受体，包括血清素受本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170824 SE 1730225-8;20170821 US 62/548,3011.一种根据式(I)的化合物



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
m和n独立地为选自由0、1、2和3组成的组的整数；
p和q独立地为选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；
R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-NR10C(＝O)R11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R1、R1a、R1b、R1c和R1d中的至少一个不是氢，其中R10和R11独立地选自由氢、氨基、未取代或取代的C1-6烷基组成的组；
R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、硝基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C2-6烯氧基、未取代或取代的C2-6炔基、未取代或取代的C2-6炔氧基、未取代或取代的C1-8烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，其中R2不是氢、羟基或苄氧基；或R2和R2b或R2c与它们所连接的原子一起形成环系；或R2a和R2b，或R2c和R2d与它们所连接的原子一起形成环系
R3选自氢、氘、羟基、-OD、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R4a、R4b、R5a和R5b独立地选自由氢、氘以及未取代或取代的C1-6烷基组成的组；其中当m和n为1时，则R4a、R4b、R5a、R5b为氢。
R6选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的芳基；或R6和R3与它们所连接的原子一起形成环系；
R7选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氧代基、-OD、氰基、取代或未取代的C1-4烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
R8不存在或选自由以下组成的组：氢、氘、氰基、羟基、-OD、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C3-6环烷基，以及取代或未取代的C1-4烷氧基；
X为O或S。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1选自由以下组成的组：氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；R1d选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、卤素、氰基、氨基、-SO2R10、-OC(＝O)R11、-C(＝O)OR11、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C1-6氨基烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R2选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R2d选自由以下组成的组：氢、氘、氨基、羟基、-OD、卤素、氰基、未取代或取代的C1-6烷基、未取代或取代的C1-6卤代烷基、未取代或取代的C1-6羟烷基、未取代或取代的C2-6烯基、未取代或取代的C1-6烷氧基、未取代或取代的C3-6环烷基、未取代或取代的C3-6杂脂环基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基；
R1a、R1b、R1c、R2a、R2b和R2c为氢，并且R1d和R2d中的至少一个不是氢；或R2a、R2c和R2d为氢并且R2和R2b与它们所连接的原子一起形成杂脂环族或杂芳基环系。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1、R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、-SO2NH2、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、-S(C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-3烷基以及其氘代类似物。


4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1a、R1b、R1c和R1d独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、氨基、-SO2NH2、-SO2CH3、-OC(＝O)CH3、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1a、R1b和R1c为氢，并且R1d为氘、卤素、羟基、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1a、R1b和R1c为氢，并且R1d选自由氢、羟基和氟组成的组。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1选自由以下组成的组：卤素、氨基、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、任选氘代的正丙基、任选氘代的异丙基、任选氘代的正丁基、任选氘代的异丁基、任选氘代的正戊基、任选氘代的2-甲基-丁基、任选氘代的正己基、任选氘代的2-甲基-戊基、甲氧基、-OCD3、任选氘代的乙氧基、任选氘代的正丙氧基、任选氘代的异丙氧基、任选氘代的正丁氧基、任选氘代的异丁氧基、任选氘代的戊基-氧基、任选氘代的4-甲基-丁氧基、任选氘代的己基-氧基、任选氘代的4-甲基戊氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、–CH2F、1,1,2,2-四氟丁基和1,1,1,2,2-五氟丁基。


8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1选自由氟、氯、甲氧基和甲基组成的组。


9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1为氟。


10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2、R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C1-6炔氧基C1-6卤代烷氧基、C3-4环烷基、C3-4环烷基-C1-3烷基以及其氘代类似物；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有下式：



其中R12a、R12b、R12c、R13a、R13b、R14a和R14b独立地是不存在的或选自由氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组，并且其中Z1、Z2和Z3独立地选自由C、N、O和S组成的组。


12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中所述形成的环系具有式(III)，并且R12a和R12b均为氢或甲基，并且R13a和R13b均为氢或甲基。


13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中在R2b不与R2形成环系的前提条件下，R2a、R2c、R2d和R2b独立地选自由以下组成的组：氢、氘、卤素、羟基、甲基、-CD3、甲氧基、-OCD3、-OCF3和-CF3。


14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2a、R2c和R2b为氢，并且R2d为氢、氟或羟基。


15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2a和R2b中的一个为氟且另一个为氢，并且R2c和R2d为氢。


16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中在R2不与R2b形成环系的前提条件下，R2选自由以下组成的组：卤素、氰基、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、任选氘代的正丙基、任选氘代的异丙基、任选氘代的正丁基、任选氘代的异丁基、任选氘代的正戊基、任选氘代的2-甲基-丁基、任选氘代的正己基、任选氘代的2-甲基-戊基、任选氘代的甲氧基、任选氘代的乙氧基、任选氘代的正丙氧基、任选氘代的异丙氧基、任选氘代的烯丙氧基、任选氘代的丙-2-炔-1-基氧基、任选氘代的正丁氧基、任选氘代的异丁氧基、任选氘代的叔丁氧基、任选氘代的戊基-氧基、任选氘代的4-甲基-丁氧基、任选氘代的己基-氧基、任选氘代的4-甲基戊氧基、任选氘代的环丙氧基、任选氘代的环丙基甲氧基、任选氘代的环丙基乙氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁氧基、任选氘代的环丁基甲氧基、任选氘代的环丁基乙氧基、任选氘代的C1-6卤代烷氧基、-OCF3、-OCF2CF3、-OCHF2、-OCDF2、-CF3、-CF2CF3、-CHF2、CDF2-CH2CF3、-CD2CF3、–CH2F、-CF2CH31,1,2,2-四氟丁基和1,1,1,2,2-五氟丁基。


17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中在R2不与R2b形成环系的前提条件下，R2选自由以下组成的组：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟乙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-羟基乙氧基、1,2-二羟乙基、2-羟基-2,3-二甲基丁氧基、-OCF3和(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基。


18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；R2选自由以下组成的组：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、丙-2-炔-1-基氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊基-氧基、4-甲基-丁氧基、己基-氧基、4-甲基戊氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁氧基、环丁基甲氧基、环丁基乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟乙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-羟基乙氧基、1,2-二羟乙基、2-羟基-2,3-二甲基丁氧基、-OCF3和(1,3-二氟丙烷-2-基)氧基；并且R2a、R2b、R2c和R2d为氢；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有以下通式：



其中R12a和R12b为氢或甲基，并且R13a和R13b均为氢或甲基，并且R2a、R2c和R2d为氢。


19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R1和R1d为氟，并且R1a、R1b和R1c为氢；并且R2选自由以下组成的组：乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2,2-二氟乙氧基，R2a、R2b、R2c和R2d为氢；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成双环稠合环系，所述环系具有下式和并且R2a、R2c和R2d为氢。


20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2选自由以下组成的组：乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟乙氧基；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2,3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基。


21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中卤素为氟。


22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3选自由以下组成的组：氢、氘、羟基、-OD、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的-(CH2)s-C3-6环烷基、取代或未取代的-(CH2)s-C2-5杂脂环基、取代或未取代的-(CH2)s-C2-5杂芳基，以及取代或未取代的-(CH2)s-C5-6芳基，其中每个s选自由0、1、2和3组成的组。


23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、–(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c和–(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。


24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3为氢或甲基。


25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R4b、R5a和R5b独立地为氢或甲基。


26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R4b和R5a为氢并且R5b为甲基或氢。


27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R5a和R5b为氢并且R4b为甲基或氢。


28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R4a、R4b、R5a和R5b为氢。


29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中q为0，或R6选自卤素和C1-4烷基。


30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中q为1。


31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R6为氟。


32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中p为0。


33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R8选自由以下组成的组：氢、卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、C1-2-卤代烷基和C1-2-卤代烷氧基。


34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R8选自由以下组成的组：氢、-CF3、-CHF2、-CF2CF3-OCF3、-OCF2CF3和–OCHF2。


35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R8为氢。


36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中X为O。


37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中m和n独立地选自由0和1组成的组。


38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中m为1并且n为0或1。


39.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
R1d为F，并且R1为甲基、Cl或F；R1a、R1b和R1c各自为氢；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8各自为氢；
m和n各自为1；
p和q为0或1；
X为O；并且
R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3、乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、–(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c以及–(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。


40.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中：
R1d和R1各自为F；R1a、R1b和R1c各自为氢；
R4a、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R8各自为氢；
m和n各自为1；
p和q为0；
X为O；并且
R3选自由以下组成的组：氢、甲基、-CD3.乙基、-CD2CD3、正丙基、-CD2CD2CD3、异丙基、环丙基、-CDCD3CD3、–(CR9aR9b)tC(＝O)OR9c以及–(CH2)tC(＝O)NR9aR9b，其中R9a、R9b和R9c独立地为氢或C1-4-烷基，其中每个t选自由0、1、2和3组成的组。


41.根据权利要求39或40所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R3为甲基或氢。


42.根据权利要求39-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其中R2选自由以下组成的组：乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基和2,2-二氟乙氧基；或R2和R2b与它们所连接的苯基环和它们所连接的原子一起形成未取代的2,3-二氢苯并呋喃-5-基、未取代的苯并呋喃-5-基和未取代的2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基。


43.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其具有小于65％，诸如小于50％，诸如小于40％，诸如小于30％的hERG％抑制。


44.根据权利要求1-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其具有小于65％，诸如小于50％，诸如小于40％，诸如小于30％的hERG％抑制，以及8.4或更大的5-HT2ApKi


45.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、前药、立体异构体和氘代类似物，其选自由以下组成的组：
1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(3R,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)甲基]脲；
1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-[(3S,4R)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基]-3-[(4-氟苯基)甲基]脲；
3-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]甲基}脲；
3-{[3-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-{[2-氟-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(4-氟-2-羟基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{[4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}脲；
1-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-羟基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-{[4-(2-氟乙氧基)苯基]甲基}-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-{[4-(叔丁氧基)苯基]甲基}-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-(4-(烯丙氧基)苄基)-1-(2,4-二氟苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1-苯并呋喃-5-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1,3-苯并噁唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(4-环丙氧基苯基)甲基]-1-[1-(2,4-二氟苯基)乙基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-[(喹啉-6-基)甲基]脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-甲基-1,2-苯并噁唑-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1,3-苯并噁唑-6-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(1,3-苯并噁唑-5-基)甲基]-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(4-羟基-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
3-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-[(2,2-二甲基-2H-色烯-7-基)甲基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-[(2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·S·伯斯坦，R·奥尔森，比约恩·古斯塔夫·博格斯特罗姆，卡尔·艾瑞克·扬松，尼克拉斯·帕特里克·斯科德，亨里克·冯瓦申费尔特，拉瑞萨·尤金娜·瓦尔斯特罗姆，
申请(专利权)人：阿卡蒂亚药品公司，
类型：发明
国别省市：美国;US