作为变构SHP2抑制剂的吡啶、吡嗪和三嗪化合物制造技术

本公开涉及SHP2的抑制剂及其在治疗疾病中的用途。还公开了包含它们的药物组合物。

Pyridine, pyrazine and triazine compounds as inhibitors of allosteric SHP2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为变构SHP2抑制剂的吡啶、吡嗪和三嗪化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年10月12日提交的美国临时申请62/571,760；2018年1月9日提交的美国临时申请62/615,353；和2018年5月31日提交的美国临时申请62/678,889的权益；将其内容通过引用整体并入本文。
本公开涉及可用于治疗疾病或病症的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的抑制剂。具体地，本公开涉及抑制SHP2的化合物和组合物，治疗与SHP2相关的疾病的方法，以及合成这些化合物的方法。
技术介绍
含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)是由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2参与通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径的信号传导。SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)，催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以通过牵涉来自N-SH2和PTP结构域的残基的结合网络稳定化的无活性的自身抑制构象存在。通过例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，导致SHP2的酶促活化。已经在几种人类疾病中鉴定了PTPN11基因和随后在SHP2中的突变，诸如努南(Noonan)综合征、豹斑(LEOPARD)综合征、幼年型髓单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓性白血病及乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，SHP2代表了用于开发治疗各种疾病的新颖疗法的极具吸引力的靶标。本公开的化合物满足了对抑制SHP2活性的小分子的需要。
技术实现思路
本公开涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本公开还提供了制备本文公开的化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂和使用此类化合物和组合物治疗与SHP2的异常活性相关的疾病或病症的方法。本公开的一个方面涉及式Ia化合物：及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中至少一个是N；Y1是-S-或直接键，A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；R4是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。本公开的一个方面涉及式I化合物：及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CH；其中X1、X2或X3中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式IV化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171012 US 62/571,760;20180109 US 62/615,353;20181.一种式IV化合物：



或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代；其中每个芳基或杂芳基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2或卤素；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


2.一种式V化合物：



或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R2和R3独立地选自-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、3-至12-元单环或多环杂环、5-至12-元螺杂环、C3-C8环烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基；或
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6-、-NR5R6C(O)-、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F；且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。


3.一种式VI化合物：



或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
X1是N或CH；
X2是N或CH；
X3是N或CH；
其中X1、X2或X3中至少一个是N；
Y1是-S-或直接键，
A选自5-至12-元单环或多环环烷基、单环或多环杂环烷基、单环或多环芳基、或单环或多环杂芳基；
R1，在每次出现时，独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、或3-至12-元单环或多环杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地取代有一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基；
R3可以与R2组合形成3-至12-元单环或多环杂环或5-至12-元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地取代有一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O；其中所述杂芳基和杂环基任选地取代有-CN；
R4是-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地取代有一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代；
R5和R6，在每次出现时，各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3-至12-元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·李，E·S·科尔通，A·L·吉尔，A·巴克尔，W·沃恩，N·阿伊，K·美仑，C·奇特佐尼斯，A·乔加勒卡，J·J·克莱格，
申请(专利权)人：锐新医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US