右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法，涉及医药技术领域。该右旋艾普拉唑钾盐的制备方法包括：将右旋艾普拉唑的粗品、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，随后析出右旋艾普拉唑钾盐固体。本申请中采用右旋艾普拉唑的粗品作为起始原料，将其与醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合，搅拌，通过成钾盐反应生成钾盐，可保证获得的右旋艾普拉唑钾盐的晶型保持一致，溶解度基本一致，进而有利于提高后续制备获得的右旋艾普拉唑具有高e.e值、高纯度、杂质艾普拉唑砜和艾普拉唑硫醚含量均低于0.2％。该制备方法适合工业化生产，且每批次的差异小。

The preparation method of d-eprazole potassium salt and d-eprazole

【技术实现步骤摘要】
右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法
本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法。
技术介绍
艾普拉唑是一种新型质子泵抑制剂，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和糜烂性食管炎。艾普拉唑含有一个手性中心，是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物。CN101098867A中公开了艾普拉唑单一对映体的制备方法，动物试验表明，艾普拉唑光学纯异构体即右旋或左旋艾普拉唑与其外消旋体相比，在治疗与胃酸过多相关的疾病中具有更优异的治疗效果。目前获取光学纯艾普拉唑异构体的方法有不对称化学合成方法，如专利CN108689995A公开了以5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑作为起始原料，经过一系列化学反应，制得光学活性艾普拉唑，该方法反应过程复杂，步骤繁琐，有机溶剂用量较大。并且该专利没有提及如何从艾普拉唑消旋体或右旋艾普拉唑粗品获得高e.e值的右旋艾普拉唑。另外以有机溶剂选择性提取某一对映异构体的方法，如专利CN101098867B公开了对右旋艾普拉唑粗品进行提纯的方法，将(+)-艾普拉唑粗品溶于有机溶剂中，得到澄清溶液，活性碳室温脱色，过滤，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷和丁酮的混合物中，室温搅拌一或两天，冰箱放置过夜，过滤，得到白色固体(+)-艾普拉唑。该方法耗时较长，实验条件较为苛刻，需在低温下放置过夜，不适合工业化生产。其它拉唑类药物的单一对映体提纯方法，如混合有机溶剂提纯，专利CN1197861C是将奥美拉唑先与NaOH溶液反应，转化为奥美拉唑钠盐后，将奥美拉唑钠盐加入甲醇和无机酸式盐或甲酸甲酯的混合溶剂中溶解，再通过降温结晶、真空干燥得到粉末固体。但现有的制备方法获得的右旋艾普拉唑的e.e值不佳，且杂质残留较多。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其获得的右旋艾普拉唑钾盐的e.e值＞98.0％，杂质艾普拉唑硫醚和艾普拉唑砜的含量均＜0.2％。本专利技术的目的在于提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，其能够获得高e.e值的右旋艾普拉唑，且杂质残留少。本专利技术是这样实现的：第一方面，实施例提供一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其包括：将右旋艾普拉唑的粗品、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，随后析出右旋艾普拉唑钾盐固体。在可选的实施方式中，于15-30℃下进行所述成钾盐反应2-3h；优选地，于15℃-30℃下进行析晶2-3h，随后固液分离，得到所述右旋艾普拉唑钾盐固体；优选地，所述右旋艾普拉唑钾盐的e.e值＞98.0％。在可选的实施方式中，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的任一种或者多种的混合物；优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；优选地，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇和乙二醇中的一种或多种的混合物；优选地，所述醇溶剂为甲醇。在可选的实施方式中，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述醇溶剂的用量为3.0-3.5mL。在可选的实施方式中，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述第一有机溶剂的用量为8-12mL，优选为10-12mL。在可选的实施方式中，所述KOH与所述右旋艾普拉唑的粗品的摩尔比为1：1-1.5；优选地，摩尔比为1：1.1-1.3。第二方面，实施例提供一种右旋艾普拉唑的制备方法，以如前述实施方式任一项所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法制备获得的右旋艾普拉唑钾盐为原料制备右旋艾普拉唑；优选地，将所述右旋艾普拉唑钾盐、水、第二有机溶剂和反应用酸混合，随后加入萃取溶剂进行萃取，再将萃取得到的有机相与第三有机溶剂混合以使右旋艾普拉唑析出；优选地，将萃取得到的所述有机相与所述第三有机溶剂混合之前，向所述有机相中加入干燥剂，然后再过滤，并将滤液干燥；优选地，所述干燥剂为无水硫酸镁和三乙胺；优选地，所述有机相与所述第三有机溶剂混合是在20-30℃的温度条件下搅拌以析出所述右旋艾普拉唑。在可选的实施方式中，在所述右旋艾普拉唑钾盐与反应用酸混合反应步骤中，反应混合溶液的pH为8-9；优选地，所述反应用酸为弱酸；更优选地，所述反应用酸选自稀醋酸、磷酸、磷酸二氢钾和氯化铵中的任意一种；进一步优选为稀醋酸；优选地，所述反应用酸的质量浓度为25.0％-50.0％。在可选的实施方式中，所述第二有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种或多种；优选为甲醇；优选地，萃取过程中所用的萃取溶剂为二氯甲烷；优选地，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入的所述萃取溶剂的用量为3-5mL。在可选的实施方式中，所述第三有机溶剂选自异丙醇和/或乙腈，优选为异丙醇；优选地，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入的所述第三有机溶剂的用量为4-6mL。本专利技术具有以下有益效果：本申请中采用(+)-艾普拉唑粗品作为起始原料，将其与醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合，搅拌，通过成钾盐反应生成钾盐，可保证最终获得的右旋艾普拉唑钾盐的晶型保持一致，溶解度基本一致，进而有利于提高后续制备获得的右旋艾普拉唑具有高e.e值、高纯度、杂质艾普拉唑砜和艾普拉唑硫醚的含量均低于0.2％。并且本申请提供的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法和右旋艾普拉唑的制备方法适合工业化生产，每批次的差异小。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。本申请提供了一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其包括以下步骤：将右旋艾普拉唑的粗品(即：(+)-艾普拉唑)、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，析晶出右旋艾普拉唑钾盐固体。具体地，本申请中，将(+)-艾普拉唑加入至醇溶剂和第一有机溶剂的混合溶剂中，随后加入KOH并于15-30℃下进行成钾盐反应2-3h，随后将上述反应混合液于15℃-30℃下进行析晶2-3h，随后固液分离，得到右旋艾普拉唑钾盐固体。其中，固液分离的方式有多种，包括但不限于：过滤、离心等。其中，(+)-艾普拉唑可以是任意e.e值，也即是，(+)-艾普拉唑粗品的e.e值在1％以上均可作为本申请的原料，具体到本实施例中，(+)-艾普拉唑的e.e值为70％-80％。醇溶剂包括甲醇、乙醇和乙二醇中的一种或多种的混合物；优选地，醇溶剂为甲醇，每克(+)-艾普拉唑中加入醇溶剂的用量为3.0-3.5mL；第一有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的任一种或者多种的混合物；优选地，第一有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；每克(+)-艾普拉唑中加入第一有机溶剂的用量为8-12mL，优选为10-12mL。KOH与(+)-艾普拉唑的摩尔比为1：1-1.5；优选地，摩尔比为1：1.1-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，其包括：/n将右旋艾普拉唑的粗品、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，随后析出右旋艾普拉唑钾盐固体。/n

【技术特征摘要】
1.一种右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，其包括：
将右旋艾普拉唑的粗品、醇溶剂、第一有机溶剂以及KOH混合进行成钾盐反应，随后析出右旋艾普拉唑钾盐固体。


2.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，于15-30℃下进行所述成钾盐反应2-3h；
优选地，于15℃-30℃下进行析晶2-3h，随后固液分离，得到所述右旋艾普拉唑钾盐固体；
优选地，所述右旋艾普拉唑钾盐的e.e值＞98.0％。


3.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯和乙腈中的任一种或者多种的混合物；
优选地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；
优选地，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇和乙二醇中的一种或多种的混合物；
优选地，所述醇溶剂为甲醇。


4.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述醇溶剂的用量为3.0-3.5mL。


5.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，每克所述右旋艾普拉唑的粗品中加入所述第一有机溶剂的用量为8-12mL，优选为10-12mL。


6.根据权利要求1所述的右旋艾普拉唑钾盐的制备方法，其特征在于，所述KOH与所述右旋艾普拉唑的粗品的摩尔比为1：1-1.5；优选地，摩尔比为1：1.1-1.3。


7.一种右旋艾普拉唑的制备方法，其特征在于，以如权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢诗琳，王涛，侯雪梅，涂增清，张象娜，崔艳南，李菁，李普成，张裕容，吴小红，莫雅婷，陈乐平，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44