双功能螯合剂在铀的促排及辐射防护中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种新型双功能螯合剂及其在核素铀的促排及辐射防护中的应用。本发明专利技术利用环番胺的铀螯合作用和Tempol氮氧自由基的自由基清除与辐射损伤防护作用，将环番胺和Tempol偶联得到新型双功能螯合剂，同时达到铀沾染的促排和内辐射损伤防护目的，起到双效药物治疗作用。其优点在于合成工艺简单、生产成本低，具有强效铀螯合促排及损伤防治双效作用，可制备成片剂、胶囊、溶液剂、注射液和滴丸等剂型，适用于核武器、核事故、特殊环境下核素铀染毒人群的损伤救治。

Application of bifunctional chelating agent in promoting uranium excretion and radiation protection

【技术实现步骤摘要】
双功能螯合剂在铀的促排及辐射防护中的应用
本专利技术涉及一种双功能螯合剂及其在核素铀的促排及辐射防护中的应用，可用于核武器、核事故、特殊环境下核素铀染毒人群的损伤救治，属于医药

技术介绍
随着我国核能的快速发展，对铀的需求日益增加，但是在铀的开采和生产工艺过程中会产生大量具有放射性和非放射性污染特征的污染物，对整个生态环境和人类健康构成严重威胁。铀既是重金属元素同时又是危害很大的放射性元素，一旦通过食物、水或者其他途径转移至人体内部，极难排泄出体外，这些铀元素将在人体内形成终身放射性内照射，产生辐射损伤和化学损伤，造成机体病变，对身体健康造成巨大危害。铀化合物一般以四价和六价最为普遍，进入体液中的铀通常以铀酰离子(UO22+)形式存在，UO22+进入血液循环后可迅速侵入到各组织器官，肾脏、骨骼、肺都是容易受到铀损伤的器官。同时，铀在衰变过程中会产生α射线及少量的β射线和γ射线。铀辐射的α射线会形成大量自由基，造成内源性自由基比例失衡，附近细胞变性或者凋亡，引起物质代谢和能量代谢障碍，进而诱发机体的病变。如果铀在体内长期蓄积，则会给人体带来长期的危害，“海湾战争综合症”、“巴尔干综合症”都是铀中毒引起的典型病例。药物治疗措施一直是核突发事件放射损伤防护的重要保障，铀的损伤不仅要考虑到铀的急性化学损伤，也要重视铀的辐射损伤作用，因此对于铀沾染的治疗应同时考虑两个方面，即铀的促排和辐射防护治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于铀沾染的具有促排及辐射防护双功能的螯合剂（I）及其合成方法。本专利技术实现过程如下：结构通式（I）所示的化合物，。结构通式（I）所示化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）以1,2-二苯基乙二胺为底物，与结构式（II）所示酰氯反应得到酰胺产物a；（2）将酰胺产物a中的酯基水解，制成酰氯再与取代1,2-二苯基乙二胺作用得到酰胺产物，进一步还原得到化合物b；（3）化合物b经氧化得到化合物c；（4）化合物c进一步与4-OH-Tempol（4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）反应合成目标化合物（I）；。上述制备方法步骤（1）中，1,2-二苯基乙二胺、结构式（II）所示酰氯与NaOH的摩尔比为1:（2~5）:（2~5），反应温度为0-100℃。上述制备方法步骤（2）中，酰胺产物a、草酰氯与1,2-二苯基乙二胺的摩尔比为1:（1~3）:（0.5~1），反应温度为-20-100℃。上述制备方法步骤（4）中，化合物c、DCC、DMAP与4-OH-Tempol的摩尔比为1:（4~8）:（4~8）:（4~12），反应温度为0-100℃。螯合作用和药理学试验结果证明，本专利技术的式（I）所示化合物I-0，I-1，I-2，I-3和I-4（对应于n=0，1,2,3,4）与铀可形成1：1型螯合物，通过环番胺的铀螯合作用和Tempol氮氧自由基的自由基清除与辐射损伤防护作用，对铀染毒动物显示出很好的促排效果，能够降低铀在肾脏和骨中的蓄积，增加体内铀的尿液排出，并且明显优于阳性药物DTPA-Ca。而且I-0，I-1，I-2，I-3和I-4给药后可使细胞ROS生成量明显减少，减轻辐射所致的细胞损伤。在整体动物铀酰染毒实验中，I-0，I-1，I-2，I-3和I-4可通过其强的螯合促排作用以及辐射损伤防护作用明显提高染毒动物的存活率，对铀染毒动物具有很好的治疗效果。本专利技术的式（I）化合物可作为活性成分与适合的药物载体或赋形剂形成的药用组合物。该类化合物与一种或多种生理上可接受的赋形剂或载体（如生理盐水、注射用水、淀粉、糊精等）混合后，可以配制成注射、口服、口腔、舌下、植入、局部用药或直肠给药的药用组合物，制备成多种药物剂型。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入甜味剂、香味剂等。本专利技术优选注射给药。本专利技术利用环番胺的铀螯合作用和Tempol氮氧自由基的自由基清除与辐射损伤防护作用，将环番胺和Tempol偶联得到新型双功能螯合剂（I），同时达到铀沾染的促排和内辐射损伤防护目的，起到双效药物治疗作用，有效解决核武器、核事故、特殊环境下核素铀染毒人群的损伤救治问题。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术作进一步描述，本专利技术范围不限于以下实例。实施例1：结构通式（I）中螯合剂I-2的合成将1,2二苯基乙二胺(2.12g,10mmol)，NaOH(880mg,22mmol)溶于30mL二氯甲烷溶液中，于0oC下加入乙酰氯肉桂酸酯(984mg,60mmol)搅拌反应过夜。TLC检测反应过程，反应完成后，加2MHCl调pH1，乙酸乙酯萃取（30mLx3），收集有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，200-300目硅胶柱层析，得3.97g目标化合物1,产率82%。将装有化合物1（3.97g,8.2mmol）的100mL烧瓶中加入四氢呋喃：甲醇：水=4：1：1（体积比）的溶剂30mL，再加入NaOH(1.28g,32mmol)于70oC下加热回流反应3h。TLC检测反应结束后，2MHCl调pH1，乙酸乙酯萃取（30mLx3），收集有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得目标化合物2(3.47g,8.1mmol)。未经纯化，直接投入下一步反应。取一干燥50mL烧瓶，称取化合物2（1.7g，4mmol），加二氯甲烷20mL，草酰氯2mL，N,N二甲基甲酰胺一滴，有大量气泡产生，室温下搅拌反应1h后，旋干待用。另取一干燥100mL烧瓶，加二氯甲烷20mL，三乙胺3mL，1,2二苯乙烷-1,2二胺(2.12g,10mmol)，将旋干的酰氯用10mL二氯甲烷溶解，用注射器将其缓慢加入反应液中，有大量白烟产生。室温下反应3h后，TLC检测原料已反应完全。用2MHCl调pH1，用二氯甲烷（30mL×3）萃取反应液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸得到淡黄色油状液体，200~300目硅胶柱层析（PE:EA=10:1~5:1），得2.0g目标化合物3,产率85%。取一250mL烧瓶加入化合物3(2.0g,3.4mmol),THF30mL，置于-78oC的低温反应器中。缓慢加入氢化铝锂的正己烷溶液6mL(15mmol,2.5M)。滴加完毕后，将反应液置于0oC下继续搅拌反应6h。TLC检测反应完成后，缓慢加入饱和氯化铵溶液50mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取（30mLx3），收集有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，200~300目硅胶柱层析（PE:EA=10:1~5:1），得1.62g目标化合物4,产率90%。取一100mL烧瓶,在CO气体保护下，加入化合物4(1.62g,3.0mmol),加入四氯化锡(3.12g,12mmol),氧化银(277.2mg,1.2mmol)，1,1-二氯甲醚30mL。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构通式（I）所示的化合物，/n

【技术特征摘要】
1.结构通式（I）所示的化合物，

。


2.根据权利要求1所示的化合物，其特征在于：n为2。


3.权利要求1所示化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以1,2-二苯基乙二胺为底物，与结构式（II）所示酰氯反应得到酰胺产物a；



（2）将酰胺产物a中的酯基水解，制成酰氯再与取代1,2-二苯基乙二胺作用得到酰胺产物，进一步还原得到化合物b；



（3）化合物b经氧化得到化合物c；



（4）化合物c进一步与4-OH-Tempol（4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）反应合成目标化合物（I）；

。


4.根据权利要求3所示化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，1,2-二苯基乙二胺、结构式（II）所示酰氯与NaOH的摩尔比为1:（...

【专利技术属性】
技术研发人员：何炜，刘慧霞，张邦乐，李明华，谢学军，
申请(专利权)人：中国人民解放军第四军医大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61