吡啶脲类化合物及其制备方法和制药用途技术

本发明专利技术属于生物医药领域，涉及吡啶脲类化合物及其制备方法和药用用途，特别是在制备抗革兰阳性菌药物中的应用。本发明专利技术所述吡啶脲类化合物及其盐的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明专利技术的实验结果表明，所述化合物具有单独或联用抗革兰阳性菌活性，具体可用于抗耐甲氧西林葡萄球菌、耐利奈唑胺葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、肠球菌、葡萄球菌和肺炎链球菌。

Pyridine urea compounds and their preparation and pharmaceutical application

【技术实现步骤摘要】
吡啶脲类化合物及其制备方法和制药用途
本专利技术属于生物医药领域，涉及吡啶脲类化合物及其制备方法和制药用途，特别是在制备抗革兰阳性菌药物中的应用。
技术介绍
据报道，至上个世纪30年代弗莱明发现青霉素以来，抗生素的广泛使用挽救了千万人的健康，同时也导致大量细菌的耐药，以阳性耐药菌为代表的MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)已上升为临床分离阳性致病菌的第一位，而治疗MRSA的“最后一道防线”万古霉素也已经被征服。研究显示，MRSA产生耐药性的机制多种多样，包括靶标的改变(PBP2a)、菌膜通透性的降低、外排泵的影响、广谱水解酶的产生等；所述耐药机制致使之前广泛使用的β-内酰胺类、糖肽类、四环素类、喹诺酮类等面临失效；因此，基于新靶点的抗菌药研究具有重大的实践意义。目前已知，螺旋酶和拓扑异构酶IV是细菌特有的并在DNA复制、转录和重组过程中不可或缺的酶，其中螺旋酶由同源二聚体(GyrA)2(GyrB)2组成，拓扑异构酶IV则由同源二聚体(ParC)2(ParE)2组成，其结构在不同的菌种间高度保守，其为发现广谱的抗菌药奠定了基础；在氨基酸序列和蛋白空间结构上，GyrA与ParC相似、GyrB与ParE相似，其为找到双靶点的小分子抑制剂提供了有利条件；当前作用于GyrB和ParE的双重抑制剂尚主要处于临床前研究阶段，由于双靶点同时突变的几率较低，因此，该类活性小分子不易出现耐药。基于现有技术的研究现状，本申请的专利技术人拟提供一种GyrB/ParE双重抑制剂及其药用用途。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是针对现有技术的不足，提供一类GyrB/ParE双重抑制剂，具体涉及吡啶脲类化合物及其药学上可接受的盐。本专利技术的第二目的是提供如上所述的吡啶脲类化合物的制备方法。本专利技术的第三目的是，提供如上所述的吡啶脲类化合物或其药学上可接受的盐类的用途。本专利技术的目的通过如下技术方案施现：本专利技术提供了一种吡啶脲类化合物，其特征在于，所述化合物为式Ⅰ所示化合物其中，R1选自R2选自R3选自C1-6烷基；R4选自R5、R6、R7、R8独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、酰氧基、酰胺基、三氟甲基、或R5、R6、R7中任意2个形成含氧原子的6元杂环；R9选自H、C1-6烷基；R10选自三氟甲基、二氟甲基、三氟甲硫基、C1-6烷基；n为0、1、2、3。在本专利技术的实施方案中，R5、R6、R7、R8独立地选自氢、氯、氰基、甲氧基、羟基、甲基、乙酰氧基、或R5、R6、R7中任意2个形成二氧六环；在本专利技术的实施方案中，R5、R6、R7至少有两个不为氢；在本专利技术的实施方案中，R3为乙基；在本专利技术的实施方案中，R9为甲基；在本专利技术的实施方案中，R4选自在本专利技术的实施方案中，R2选自在本专利技术的实施方案中，R1为在本专利技术的实施方案中，R1为在本专利技术的实施方案中，吡啶脲类化合物及其药用盐选自：本专利技术所述的吡啶脲类化合物药学上可接受的盐类，包括其有机碱盐、无机碱盐、有机酸盐或无机酸盐；其中，所述无机碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠；所述有机碱包括但不限于甲胺、乙胺、三乙胺；所述有机酸包括但不限于富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸；所述无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸。本专利技术提供了所述的吡啶脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物1a-1i、1w-1z，制备方法的反应流程如下：Scheme1包括步骤：1)合成中间体2的一般方法：将化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，70℃条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到中间体2；2)合成中间体3的一般方法：将中间体2溶于有机溶剂如吡啶、1,2-二氯乙烷等，然后加入异氰酸乙酯，70℃-110℃下搅拌至反应完全，旋除溶剂，残余物用叔丁基甲醚洗，得中间体3；3)合成目标化合物4的一般方法：将化合物3和不同的芳基硼酸(酯)溶于有机溶剂如1,4-二氧六环中，惰性气体保护下，加入Pd(dppf)Cl2、碳酸钾水溶液，80℃-100℃条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物4；4)合成目标化合物5的一般方法：将中间体4溶于有机溶剂如二氯甲烷，在0℃条件下加入三溴化硼的二氯甲烷溶液，然后室温搅拌至反应完全，加甲醇淬灭反应后，经LC-MS制备分离纯化得到目标化合物5；5)合成目标化合物6的一般方法：将中间体5溶于有机溶剂如吡啶，加入乙酸酐，然后室温搅拌至反应完全，旋除溶剂后，残余物经色谱柱分离得到目标化合物6；6)合成目标化合物7的一般方法：将化合物3和不同的芳基硼酸(酯)溶于有机溶剂如1,4-二氧六环中，惰性气体保护下，加入Pd(dppf)Cl2、碳酸钾水溶液，80℃-100℃条件下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物7。化合物1j-1v，制备方法的反应流程如下：Scheme2包括步骤：1)合成中间体8的一般方法：将3和5-氯-3-吡啶硼酸溶于有机溶剂如1,4-二氧六环中；惰性气体保护下，加入Pd(dppf)Cl2、碳酸钾水溶液，80℃-100℃条件下搅拌至反应完全，旋除溶剂，残余物用水洗、叔丁基甲基醚洗，得中间体8；2)合成目标化合物9的一般方法：将8和不同的芳基硼酸(酯)溶于有机溶剂如正丁醇和水中；惰性气体保护下，加入醋酸钯、2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Xphos)和氢氧化铯水溶液，室温下搅拌至反应完全，经色谱柱分离得到目标化合物9。进一步，本专利技术提供了如上任一所述的吡啶脲类化合物在制备抗革兰阳性菌药物中的应用；所述的革兰阳性菌为葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、耐利奈唑胺葡萄球菌、肠球菌、耐万古霉素肠球菌、肺炎链球菌；对本专利技术的化合物进行体外抗菌活性测试，实验结果显示，所述的部分化合物具有较优的抗MRSA、抗耐万古霉素肠球菌和抗耐利奈唑胺葡萄球菌的活性；结果表明，本专利技术所述的化合物及其盐类可用于抗革兰阳性菌。本专利技术还提供了一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的上述的吡啶脲类化合物及其药用盐以及药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可用于抗革兰阳性菌。本专利技术提供了吡啶脲类化合物及其制备方法和药用用途，特别是在制备抗革兰阳性菌药物中的应用。本专利技术所述吡啶脲类化合物及其盐的经实验结果表明，所述化合物具有单独或联用抗革兰阳性菌活性，可用于制备抗耐甲氧西林葡萄球菌、耐利奈唑胺葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、肠球菌、葡萄球菌和肺炎链球菌的药物。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步阐明本专利技术，但这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡啶脲类化合物及其药用盐，所述的吡啶脲类化合物的结构如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种吡啶脲类化合物及其药用盐，所述的吡啶脲类化合物的结构如式(Ⅰ)所示：



其中，
R1选自



R2选自
R3选自C1-6烷基；
R4选自



R5、R6、R7、R8独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷基、酰氧基、酰胺基、三氟甲基、或R5、R6、R7中任意2个形成含氧原子的6元杂环；
R9选自H、C1-6烷基；
R10选自三氟甲基、二氟甲基、三氟甲硫基、C1-6烷基；
n为0、1、2、3。


2.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，R5、R6、R7、R8独立地选自氢、氯、氰基、甲氧基、羟基、甲基、乙酰氧基、或R5、R6、R7中任意2个形成二氧六环。


3.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，R5、R6、R7至少有两个不为氢。


4.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，R3为乙基。


5.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，R9为甲基。


6.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，所述R4为





7.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，所述R2选自





8.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，所述R1为


9.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，所述R1为


10.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，所述吡啶脲类化合物及其药用盐选自：








11.根据权利要求1所述的吡啶脲类化合物及其药用盐，其特征在于，所述的盐类包括其有机碱盐、无机碱盐、有机酸盐或无机酸盐；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠；所述有机碱选自甲胺、乙胺、三乙胺；所述有机酸选自富马酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸。


12.权利要求1～11任一所述的吡啶脲类化合物及其药用盐的制备方法，其特征在于，所述化合物1a-1i、1w-1z，制备方法的反应流程如下：
Sche...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙逊，俞立挺，陈代杰，董晓景，唐美麟，孟志，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31