【技术实现步骤摘要】
氟马替尼的合成方法
本专利技术属于化学合成领域,具体涉及甲磺酸氟马替尼的合成方法。
技术介绍
近年来,伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物,但是使用后易产生耐药性。甲磺酸氟马替尼就是在伊马替尼基础上开发的新一代白血病治疗药物,主要用于慢性粒细胞白血病的治疗,可较好的解决耐药性问题。甲磺酸氟马替尼的化学名是:4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐,具体结构如下:甲磺酸氟马替尼是我国自主研发的新型二代BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。临床研究结果显示,与伊马替尼相比,氟马替尼治疗慢性期慢性髓性白血病(CML-CP),细胞遗传学、分子学治疗反应更快、反应率更高,而水肿、肢体疼痛、皮疹、中性粒细胞减少等不良事件发生率更低。血液学毒性方面,氟马替尼组中性粒细胞减少和贫血发生率明显低于伊马替尼。非血液学毒性上,氟马替尼组的皮疹、眼睑水肿发生显著低于伊马替尼。该研究证实了相比伊马替尼,氟马替尼一线治疗新诊断CML-CP患者,具有更快更深的分子学反应。氟马替尼治疗具有良好的安全性和耐受性。WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法,并涉及通过缩合反应来制备产物的方法,同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下,要确保产品质量,缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理,具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物,最终会增加生产成本,且影响反应收率,不 ...
【技术保护点】
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【技术特征摘要】
1.一种氟马替尼的制备方法,具体包括以下步骤:
步骤d)中间体3与中间体5在极性溶剂、抗氧化剂、催化剂及碱性试剂存在下反应制备得到氟马替尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤d)中的极性溶剂选自水、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈或甲酰胺中的一种或多种,优选水、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、乙腈或甲酰胺中的一种或多种,更优选水、DMSO、DMF、乙醇或甲酰胺中的一种或多种,进一步优选水与DMF的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述抗氧化剂选自抗坏血酸钠、生育酚、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚或抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种,优选抗坏血酸钠、生育酚、二丁基羟基甲苯或叔丁基对苯二酚中的一种或多种,更优选叔丁基对苯二酚。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或铜-锌,优选碘化亚铜或溴化亚铜,更优选碘化亚铜。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述碱性试剂选自碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠、乙二胺、四甲基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺或四乙基乙二胺中的一种或多种,优选碳酸钾、碳酸钠、乙二胺、四甲基乙二胺或N,N'-二甲基乙二胺中的一种或多种,更优选碳酸钾、乙二胺或N,N'-二甲基乙二胺中的一种或多种,进一步优选碳酸钾或乙二胺的混合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的摩尔比为1.5-2.5:1,优选1.5-2.0:1,更优选1.5:1。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述极性溶剂水:DMF的体积比为4-8:1,优选4-6:1,更优选5:1。
8.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述碱性试剂碳酸钾:乙二胺的摩尔比为5-20:1,优选10-20:1,更优选15:1。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述中间体5的制备方法为:
步骤c)以N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为原料在有机溶剂中与氯化剂反应制备得到中间体5。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述氯化剂选自三(4-氯苯基)膦、氯气、五氯化磷或二氯苯基膦,优选三(4-氯苯基)膦、五氯化磷或二氯苯基膦,更优选三(4-氯苯基)膦或二氯苯基膦,进一步优选三(4-氯苯基)膦。
11.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自苯基膦酰二氯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜、乙醇...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈刚胜,赵军军,嵇海澄,宗书敏,
申请(专利权)人:江苏豪森药业集团有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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