一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物制造技术

本发明专利技术涉及一种式I化合物及其药学上接受的盐、制备方法及其用途，其中，R

A drug for the treatment of glioblastoma

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物
本专利技术涉及药学领域，具体涉及一种治疗胶质母细胞瘤的药物、制备方法，及其用于抗肿瘤、尤其是用于治疗胶质母细胞瘤的用途。
技术介绍
胶质母细胞瘤(GBM；世界卫生组织第IV级胶质瘤)是成人中最常见的原发性脑肿瘤。即使采用本领域中当前最先进的手术前和手术中神经成像技术的积极手术切除术(aggressivesurgicalresection)以及手术后放射治疗和化学治疗进来的进展，GBM的预后仍然不良。在当前最佳手术治疗后治疗方案下的中位存活率(mediansurvivalrate)仅为15个月。因此，当务之急是鉴定新的候选治疗剂。定义新治疗方法的一个挑战是GBM的异质性。瘤内异质性源自遗传性和非遗传性表观遗传因素。此外，新兴的概念提出了抑制肿瘤细胞表型产生自由小亚组的干细胞氧细胞(stem-likecell)启动的连续进行异常和恶性分化过程。这些干细胞样细胞通过其以下能力来定义：(i)自我更新(self-renewal)；(ii)在多种异种移植范例中的肿瘤启动和增殖；和(iii)多潜能性(multipotency)，即其分化为星形细胞(astrocyte)、少突细胞(oligodendrocyte)和神经元的能力。另外假设这些细胞耐受当前大多数放射治疗及化学治疗，并且认为针对干细胞样细胞的治疗可以改善目前常规治疗的可怕记录。基于该考虑，已开始使通常应用于干细胞研究领域的体外技术适用于分离、扩增以及更好地表征具有干细胞特征的肿瘤细胞。细胞在贴附条件下作为单层培养物增殖，与“球状体(sphereoid)”培养物相比，其可提供显著的优点。近年来，研究和寻找肿瘤的靶向标志物、开发新型靶向药物成为治疗肿瘤的一类有效途径，专利CN201610177363.1中发现了巢蛋白在脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞体外增殖和体内生长中发挥着重要作用，提供了一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向药物-Nes0694，对于脑胶质母细胞瘤有很好的抑制效果，提供了一种治疗胶质母细胞瘤的新型靶向药和化疗方法。然而，靶向药作为一种对肿瘤较为有效的治疗手段，用药后其往往也会伴随很多的副作用，影响患者术后的恢复、增加病患的痛苦。进一步的动物试验的研究显示，在给药后，血中Nes0694进入体内后随血液循环到达全身组织，经被动扩散方式很快进入各组织细胞内，不仅进入肿瘤细胞中，在正常组织中的浓度也相对较高，1小时后血中药物浓度较为迅速地下降。由于抗肿瘤药物相对较多地分布到全身各处组织的缘故，肿瘤细胞内的药物含量受到影响，更重要的是，对身体其它正常组织造成的损害和副作用也随之加大。因此，对这一类药物进行分子结构设计和改良，找到一种在血液中可以维持比Nes0694药物有更持久、更高的药物浓度，这样的结果不仅对药物发挥抗肿瘤作用非常有利，对于正常组织的损害也会降低。本专利技术的目的就是为了解决以上技术问题，为了克服现Nes0694药物所产生的毒性副作用，提供一种在维持原有靶向药抗肿瘤活性的基础上，选择性地输送抗肿瘤药物到达体内的靶组织，降低正常组织中的药物含量，提高疗效和降低对正常组织毒副作用的抗肿瘤、尤其是抗胶质母细胞瘤的新型药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一，在于基于现有技术，提供一种新型的抗肿瘤化合物，尤其是对于胶质母细胞瘤的治疗效果好，对体内正常组织损伤小，副作用潜在风险小，临床应用前景大。为了达到这个目的，本专利技术提供一种包含化合物，其结构如式I所示：及其药学上接受的盐；其中，R1和R2独立地选自H、C1-5烷基、或-(CH2)n-NR3R4，R3和R4独立地选自H或C1-5烷基，n为1、2、3、4或5。进一步地，所述的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基。作为优选，式I化合物具体选自如下化合物：进一步地，所述的药学上接受的盐为式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐，优选为式Ⅰ化合物与盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸或苹果酸形成的盐。本专利技术的另一目的在于提供一种所述式I化合物的制备方法，权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤(1)：合成2,6-二(溴三苯基膦甲基)吡啶(II)：将2,6-二溴甲基吡啶溶于有机溶剂中，加热至50～80℃，加入三苯基膦，保持此温度搅拌反应6～15小时，冷却至室温，加入石油醚，固体抽滤干燥得到2,6-二(溴三苯基膦甲基)吡啶(II)，反应式如下：步骤(2)：式I化合物的合成：将式II化合物加入至醚类或腈类溶剂中，冷却至-75℃至-30℃，慢慢滴加1.1～2.0当量的正丁基锂，滴加完全后，在此温度下继续搅拌半个小时，然后加入式III化合物溶于醚类或腈类溶剂的溶液，继续反应1～3小时，升至室温，淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，经快速柱色谱分离得到式I化合物，反应式如下：作为优选，所述步骤(1)中的有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、DMF或DMSO；所述2,6-二(溴三苯基膦甲基)吡啶(II)与三苯基膦的摩尔比为1:2～3。进一步地，所述步骤(2)中，式II化合物与式III化合物的摩尔比例为1:1.05～1.2；优选为1:1.05～1.1。进一步地，作为优选，所述醚类溶剂选自THF、二氧六环。本专利技术的又一目的在于提供一种组合物，其包括所述式I化合物及其药学上接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。至于药物组合物的具体剂型，则可根据现有技术视实际需要进行选择，如片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂等药学上的剂型；其中，口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如：填充物、润滑剂、分散剂、稀释剂以及粘合剂。本专利技术的再一目的在于提供所述的式I化合物及其药学上接受的盐或上述的组合物用于制备抗肿瘤药物的用途，所述肿瘤优选为胶质母细胞瘤，肝癌，肺癌，宫颈癌，血癌，胃癌，尤其优选为胶质母细胞瘤。附图说明图1a-图1e：本专利技术化合物和药物Nes0694在ICR小鼠体内的分布图。具体实施方式尽管在本申请中示出和描述了本专利技术优选的实施方案，但是对本领域技术人员而言明显的是，该实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员将想起大量的变更、变换和置换，这些均在本专利技术范围内。应理解的是，在实践本专利技术中，可以使用本申请所述的本专利技术实施方案的各种备选方案。意在所附权利要求限定了本专利技术范围并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等同形式。除非另外定义，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。实施例1：化合物I-a的制备步骤(1)：合成2,6-二(溴三苯基膦甲基)吡啶(II)将(5.0mmol)2,6-二溴甲基吡啶溶于乙腈中，加热至70℃，加入(5.25mmol)三苯基膦，保持此温度搅拌反应8小时，冷却至室温，加入石油醚，抽滤获得固体产物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物：



及其药学上接受的盐；
其中，R1和R2独立地选自H、C1-5烷基、-(CH2)n-NR3R4，R3和R4独立地选自H或C1-5烷基，n为1、2、3、4或5。


2.权利要求1所述的式I化合物及其药学上接受的盐，其特征在于：所述的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基或异丙基；所述的n优选为1、2或3，尤其优选为1或2。


3.根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物及其药学上接受的盐，其中，式I化合物具体选自如下化合物：





4.根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物及其药学上接受的盐，其特征在于：所述的药学上接受的盐为式I化合物与无机酸或有机酸形成的盐，优选为式Ⅰ化合物与盐酸、硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸或苹果酸形成的盐。


5.根据权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤(1)：合成2,6-二(溴三苯基膦甲基)吡啶(II)：将2,6-二溴甲基吡啶溶于有机溶剂中，加热至50～80℃，加入三苯基膦，保持此温度搅拌反应6～15小时，冷却至室温，加入石油醚，固体抽滤干燥得到2,6-二(溴三苯基膦甲基)吡啶(II)，反应式如下：



步骤(2)：式I化合物的合成：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：张世华，李洪滨，杨慧，刘千子，蔡栋梁，
申请(专利权)人：佳木斯大学，
类型：发明
国别省市：黑龙;23