包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和癌症干细胞的用途制造技术

使用二脱水半乳糖醇提供一种新颖的治疗方式以治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤。二脱水半乳糖醇作为烷化剂而作用于DNA上引起N7甲基化。二脱水半乳糖醇是对抑制癌症干细胞的生长有效并有抵抗耐替莫唑胺的肿瘤的活性；药物作用与于MGMT修复机转无关。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对照参考本申请案是主张由J.Bacha等人于2012年1月20日提交的美国临时申请案第61/589,029号的权益，并以“二脱水半乳糖醇于治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的用途(Use of Dianhydrogalactitol to Treat Glioblastoma Multiforme and Medulloblastoma)”为题，其内容是以此参考方式全文并入本文中。
本申请是有关于二脱水半乳糖醇(DAG)和其类似物及衍生物于治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的用途，以及适合供此用途的医药组成物。
技术介绍
多形性胶质母细胞瘤(GBM)为发生于人类的最常见且具侵略性的恶性原发脑瘤(primary brain tumor)。多形性胶质母细胞瘤涉及神经胶细胞(glial cells)；其占了全部功能性组织脑瘤案例中的52％和全部颅内肿瘤案例的20％。据估计于欧洲和北美地区，其发病频率为每100,000人中有2至3个案例。虽然有各式治疗方式，包括以开颅手术将所述肿瘤尽可能进行手术切除，并接着后续或同时进行化学辐射治疗、以贝伐单抗(bevacizumab)进行抗血管新生疗法(antiangiogenic therapy)、加马刀辐射手术(gamma knife radiosurgery)和以皮质类固醇进行症状管理(symptomatic management)多形性胶质母细胞瘤具有极差的预后。多形性胶质母细胞瘤患者的的存活时间中位数为仅14个月。多形性胶质母细胞瘤的常见症状包括癫痫发作、恶心、呕吐、头痛和轻偏瘫(hemiparesis)。然而，由于涉及大脑颞叶和额叶，故多形性胶质母细胞瘤最普遍发生的单一症状为记忆、人格或神经系统功能的逐渐损伤。此种由多形性胶质母细胞瘤所引起的症状是高度取决于所述肿瘤部位和较低取决于其实际病理。所述肿瘤可快速开始产生症状，但偶尔也会无症状直到其达到极大的尺寸。多形性胶质母细胞瘤的病因大部分仍为未知。不知何故，多形性胶质母细胞瘤较常发作于男性。多数胶质母细胞瘤显示为散发性，没有任何显著的遗传倾向(genetic predisposition)。多形性胶质母细胞瘤与许多已知的致癌风险因子，包括饮食、抽烟和暴露于电磁场之间没有找到关联。有一些病毒性病因的建议可能为SV40(猿猴病毒40)或细胞肥大病毒(cytomegalovirus)。暴露于游离辐射亦可能和多形性胶质母细胞瘤间有一些关联。此外，有人提出聚氯乙烯的暴露和多形性胶质母细胞瘤之间的关联；工作场所中的铅暴露亦被建议为可能原因。脑瘤发病率和疟疾之间的关联建议了疟蚊，即携带疟疾的病原者，可能传输了病毒或其他多形性胶质母细胞瘤的致病因子。多形性胶质母细胞瘤亦相对较常见于年龄超过50岁的高加索人或亚洲人种，及已经患有可发展为更高恶性度肿瘤的低恶性度星状细胞瘤(astrocytoma)的患者中。此外，具有后述基因疾病之一者和多形性胶质母细胞瘤的较高发生率有关联：神经纤维瘤(neurofibromatosis)、结节性硬化症(tuberous sclerosis)、逢希伯-林道症(Von Hippel-Lindau disease)、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)或塔可特氏症候群(Turcot syndrome)。多形性胶质母细胞瘤通常具有特征为存在被未分化细胞所包围的小面积的坏死组织。这些特征与血管增生的存在辨别不具有这些主要特征的这些源自第三级星状细胞瘤的的恶性肿瘤。神经胶质母细胞瘤肿瘤有4种亚型(subtypes)。所谓的“典型”(“classical”)亚型中极大比例(97％)的肿瘤携有额外拷贝数的上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因，且多数此类肿瘤具有高于正常的EGFR表现，然而常于胶质母细胞瘤中发生突变的的TP 53基因(其是一种具有大量抗癌活性的肿瘤抑制基因)则鲜少于此亚型中发生突变。相比而言，原神经亚型则的TP53基因和PDGFRA基因经常具有高的的变异率，所述基因编码衍生自α型血小板的生长因子受体；以及lDH1基因，基因编码异柠檬酸去氢酶1。间叶(mesenchymal)亚型的特征为NF1基因(所述基因编码神经纤维瘤蛋白第一型(Neurofibromin type 1)中有高突变率或变异率所述和EGFR基因中的较少变异，且EGFR的表现小于其他亚型。多形性胶质母细胞瘤经常形成于大脑白质(cerebral white matter)，生长快速且可在产生症状前就变得非常大。少于10％的多形性胶质母细胞瘤在低恶性星状细胞瘤或退行性星状细胞瘤(anaplastic astrocytoma)的退化之后形成较慢；此类肿瘤是所谓的继发性多形性胶质母细胞瘤(secondary GBM)，且相对较常见于较年轻的患者。所述肿瘤可能延伸到脑膜和脑室壁而导致脑脊髓液(cerebrospinal fluid,CSF)中不正常的高蛋白质含量(大于100毫克(mg)/公合(dL))以及为10至100个细胞(大多为淋巴球)的偶发的脑脊髓液细胞增多(pleocytosis)。存在于脑脊髓液中的恶性细胞鲜少扩散到脊髓或造成脑膜神经胶质瘤(meningeal gliomatosis)；然而，超出中枢神经系统的多形性胶质母细胞瘤的转移极为罕见。约50％的多形性胶质母细胞瘤占据大脑半球多于一叶或为双边。此类型肿瘤通常起因于大脑且可能很少显示出传统渗透穿过胼胝体(corpus callosum)，产生双边(蝴蝶状)的神经胶质瘤。所述肿瘤可根据出血量或坏死存在或所述肿瘤的年龄而呈现出各式外型。多形性胶质母细胞瘤的电脑断层扫描通常显示为非均质肿块，具有低密度(hypodense)中心和周围水肿的各式环状增强。来自肿瘤的肿块效应及周围水肿可能紧缩脑室及造成水脑症(hydrocephalus)。具有类似干细胞特性的癌细胞是发现于胶质母细胞瘤中。这可能是其可抵抗惯常治疗及其高复发率的一个原因。多形性胶质母细胞瘤在磁振造影(Magnetic Resonance Imaging,MRI)上常存在典型特征，但此些特征并非只发生于多形性胶质母细胞瘤，而可能由其他病症造成。具体而言，当以磁振造影观察时，多形性胶质母细胞瘤经常呈现环状增强病变(ring-enhancing lesion)。然而，其他病变，如脓肿、发生在中枢神经系统外的恶性肿瘤的转移、肿块样多发性硬化(tumef本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经取代的己糖醇衍生物的给药，增进效力和/或减少副作用的方法，包含步骤：(a)辨识至少一个与所述针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经取代的己糖醇衍生物的给药的效力和/或副作用的出现有关联的因素或参数；以及(b)修改所述因素或参数，以针对所述治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经取代的己糖醇衍生物的给药，改良所述效力和/或减少所述副作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.01.20 US 61/589,0291.一种针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的经取代的己糖醇衍
生物的给药，增进效力和/或减少副作用的方法，包含步骤：
(a)辨识至少一个与所述针对治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细胞瘤的
经取代的己糖醇衍生物的给药的效力和/或副作用的出现有关联的因素或参数；以
及
(b)修改所述因素或参数，以针对所述治疗多形性胶质母细胞瘤或成神经管细
胞瘤的经取代的己糖醇衍生物的给药，改良所述效力和/或减少所述副作用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是选自由半
乳糖醇、经取代的半乳糖醇、卫矛醇和经取代的卫矛醇所组成群组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物是选自由二
脱水半乳糖醇、二脱水半乳糖醇衍生物、二乙酰基二脱水半乳糖醇、二乙酰基二
脱水半乳糖醇衍生物、二溴卫矛醇和二溴卫矛醇衍生物所组成群组。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半
乳糖醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法是所述针对治疗多形性胶质母
细胞瘤的经取代的己糖醇衍生物的给药，增进所述效力和/或减少所述副作用。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半
乳糖醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法是所述针对治疗成神经管细胞
瘤的经取代的己糖醇衍生物的给药，增进所述效力和/或减少所述副作用。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水半
乳糖醇。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述因素或参数是选自由下列各者所组
成群组：
(a)剂量修改；
(b)给药途径；
(c)给药日程；
(d)使用指示；
(e)疾病阶段的选择；
(f)其他指示；
(g)患者选择；
(h)患者/疾病的表现型；
(i)患者/疾病的基因型；
(j)治疗前/后准备；
(k)毒性管理；
(l)药物动力学/药效学监测；
(m)药物组合物；
(n)化疗敏化作用(chemosensitization)；
(o)化学加强作用；
(p)治疗后患者管理；
(q)替代药物/疗法支持；
(r)原料药产品改良；
(s)稀释剂系统；
(t)溶剂系统；
(u)赋形剂；
(v)剂型；
(w)剂量套组和包装；
(x)药物递输系统；
(y)药物共轭形式；
(z)化合物类似物；
(aa)前驱药物；
(ab)多重药物系统；
(ac)生物治疗增效；
(ad)生物治疗抗性调节；
(ae)放射治疗增效；
(af)新颖的作用机转；以及
(ag)选择性标靶细胞群体治疗剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由剂量修改所致，且所述
剂量修改为至少一种选自由下列所组成群组的剂量修改：
(i)持续静脉输液数小时至数天；
(ii)二周一次给药；
(iii)大于5mg/m2/天的剂量；
(iv)依照病人的耐受度逐步从1mg/m2/天调升剂量；
(v)咖啡因调节代谢的使用；
(vi)异腌酸酊(isoniazid)调节代谢的使用；
(vii)给药剂量的选择并间歇追加；
(viii)藉由单次方式从5mg/m2/天调升的单一和多次剂量；
(ix)口服剂量低于30mg/m2；
(x)口服剂量超过130mg/m2；
(xi)口服剂量达40mg/m2 3天且接着18至21天的最低/恢复期；
(xii)维持长时间给予较低程度的剂量；
(xiii)给予较高程度的剂量；
(xiv)给予最低/恢复期长于21天；
(xv)给予一程度的剂量以使所述经取代的己糖醇(CSF)衍生物于脑脊液中
的浓度达到等于或大于5uM；
(xvi)给予一程度的剂量以使其于脑脊液中达到细胞毒性的浓度；以及
(xvii)使用所述经取代的己糖醇衍生物作为单一细胞毒性剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由给药途径所致，且所述
给药途径为至少一种选自由下列各者所组成群组的给药途径：
(i)局部给药；
(ii)口服给药；
(iii)缓释口服递输；
(iv)鞘内给药；
(v)动脉内给药；
(vi)连续输液；
(vii)间接输液；
(viii)静脉内给药；
(ix)透过较长输液给药；
(x)透过静脉推注(push)给药；以及
(xi)给药以使所述经取代的己糖醇衍生物于脑脊液中达最大浓度。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述给药途径为静脉内给药，且所述
静脉内给药是静脉内给药30分钟。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由给药日程所致，且所述
给药日程为至少一种选自由下列各者组成群组的给药日程：
(i)每日给药；
(ii)每周给药
(iii)每周给药，持续三周；
(iv)二周给药一次；
(v)二周给药一次，持续三周，有1至2周休息期；
(vi)间歇性追加剂量给药；以及
(vii)每天给药持续一周持续多周。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由疾病阶段的选择所致，
且所述疾病阶段的选择为至少一种选自由下列各者所组成群组的疾病阶段的选
择：
(i)针对用于多形性胶质母细胞瘤的适当的疾病阶段；
(ii)针对用于成神经管细胞瘤的适当的疾病阶段；
(iii)用于新诊断的疾病；
(iv)用于复发的疾病；
(v)用于具抗性或难以治疗的疾病；
以及
(vi)用于儿童期的神经胶质母细胞瘤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者选择所致，且其中
所述患者选择为至少一种藉由选自由下列各者所组成群组的标准而执行的患者选
择：
(i)选择具有疾病病症的特征为有高含量选自由组蛋白脱乙酰酶和鸟氨酸脱

\t羧酶所组成群组的代谢酶的患者；
(ii)选择对选自由血小板减少症和嗜中性球减少症所组成群组的病症有低敏
性或高敏性的患者；
(iii)选择不耐肠胃道毒性的患者；
(iv)选择具有特征为选自由c-Jun、G蛋白耦合受体(GPCR)、信号传递蛋白、
血管内皮生长因子(VEGF)、前列腺特异性基因和蛋白激酶所组成群组的基因的过
量表现或表现不足的患者；
(v)选择具有特征为带有针对多形性胶质母细胞瘤的上皮生长因子受体(EGFR)
基因的多余拷贝数的患者；
(vi)选择具有特征为至少一种选自由针对多形性胶质母细胞瘤的TP53、
PDGFRA、IDH1和NF1所组成群组的基因中产生突变的患者；
(vii)选择具有特征为甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)基因的启动子的甲基
化或缺乏甲基化的患者；
(viii)选择具有特征为第17染色体的远侧部分有一或多个基因缺失，所述远侧
部分是位于成神经管细胞瘤患者的p53基因的远侧；
(ix)选择具有特征为特定细胞遗传学亚群的患者，所述亚群是选自由下列各者
所组成群组：(i)6q的取得或MYC或MYCN的扩增，(ii)17q或i(17q)的取得而无
6q的取得或MYC或MYCN的扩增，以及(iii)针对成神经管细胞瘤的6q和17q平
衡或6q缺失；
(x)选择具有特征为存在IDH1突变的患者；
(xi)选择具有特征为存在野生型IDH1基因的患者；
(xii)选择具有特征为存在1p/19q共缺失的患者；
(xiii)选择具有特征为不存在1p/19q共缺失的患者；
(xiv)选择具有特征为MGMT(O6-甲基鸟嘌呤甲基转移酶)的无甲基化启动
子区域的患者；
(xv)选择具有特征为MGMT的甲基化启动子区域的患者；
(xvi)选择具有特征为MGMT的高度表现的患者；
(xvii)选择具有特征为MGMT的低度表现的患者；以及
(xvi)选择具有特征为EGFR中产生突变的患者。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述患者选择是选择具有特征为EGFR
产生突变的患者，且所述EGFR的突变为EGFR第三异变型。
23.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者或疾病表现型的分
析所致，且其中所述患者或疾病表现型的分析是藉由选自由下列各者所组成群组
的方法而执行的患者或疾病表现型的分析的方法：
(i)使用诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验以确认患者的特定表现型；
(ii)使用方法以测量选自由组蛋白脱乙酰酶、鸟氨酸脱羧酶、血管内皮生长因
子、作为jun的基因产物蛋白质和蛋白激酶所组成群组的标志；
(iii)替代化合物的剂量；以及
(iv)针对酵素状态的低剂量预测试。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
25.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由患者或疾病基因型的分
析所致，且所述患者或疾病基因型的分析是藉由选自下列各者所组成群组的方法
而执行的患者或疾病基因型的分析的方法：
(i)使用诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验以确认患者的特定基因型；
(ii)使用基因晶片；
(iii)使用基因表现分析；
(iv)使用单核苷酸多态性(SNP)分析；
(v)测量代谢产物或代谢酵素的量；
(vi)测定PDGFRA基因的突变；
(vii)测定IDH1基因的突变；
(viii)测定NF1基因的突变；
(ix)测定EGFR基因的拷贝数；
(x)测定MGMT基因的启动子的甲基化状态；
(xi)测定细胞遗传学亚群分类(针对成神经管细胞瘤)；
(xii)测定IDH1突变的存在；
(xiii)测定野生型IDH1的存在；
(xiv)测定1p/19q共缺失的存在；
(xv)测定1p/19q共缺失的不存在；
(xvi)测定MGMT基因的未甲基化启动子区域的存在；
(xvii)测定MGMT基因的甲基化启动子区域的存在；
(xviii)测定MGMT的高度表现的存在；以及
(xix)测定MGMT的低度表现的存在。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水

\t半乳糖醇。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，所述方法测定EGFR基因的拷贝数。
28.根据权利要求25所述的方法，其中，所述方法测定MGMT基因启动子的
甲基化状态。
29.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由治疗前/后准备所致，且
所述治疗前/后准备是选自下列各者所组成群组的治疗前/后准备的方法：
(i)使用秋水仙碱或其类似物；
(ii)使用促尿酸排泄剂；
(iii)使用尿酸酶；
(iv)非口服使用烟碱酰胺；
(v)使用缓释剂型的烟碱酰胺；
(vi)使用聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂；
(vii)使用咖啡因；
(viii)使用亚叶酸救援；
(ix)感染控制；以及
(x)使用抗高血压剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
31.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由毒性管理所致，且所述
毒性管理是选自由下列各者所组成群组的毒性管理的方法：
(i)使用秋水仙碱或其类似物；
(ii)使用促尿酸排泄剂；
(iii)使用尿酸酶；
(iv)非口服使用烟碱酰胺；
(v)使用缓释剂型的烟碱酰胺；
(vi)使用PARP抑制剂；
(vii)使用咖啡因；
(viii)使用亚叶酸救援；
(ix)使用缓释剂型的别嘌呤醇(allopurinol)；
(x)非口服使用别嘌呤醇；
(xi)使用骨髓移植；
(xii)使用血球兴奋剂；
(xiii)使用血液或血小板输液；
(xiv)给药选自由非尔司亭(filgrastim)G-CSF和GM-CSF所
组成群组的剂；
(xv)应用疼痛管理技术；
(xvi)给药抗炎剂；
(xvii)给药液体；
(xviii)给药皮质类固醇；
(xix)给药胰岛素管理用药；
(xx)给药退热剂；
(xxi)给药止恶心治疗；
(xxii)给药止泻治疗；
(xxiii)给药N-乙酰基半胱氨酸；以及
(xxiv)给药抗组织胺。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
33.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由药物动力学/药效热力学
监控所致，且所述药物动力学/药效热力学监控是选自下列各者所组成群组的方法：
(i)血浆浓度的多重测定；以及
(ii)血液或尿液中至少一种代谢物的多重测定。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
35.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由药物组合物所致，且所
述药物组合物是选自由下列各者所组成群组的药物组合物：
(i)搭配使用拓朴异构酶抑制剂；
(ii)搭配使用伪核苷；
(iii)搭配使用伪核苷酸；
(iv)搭配使用胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂；
(v)搭配使用信号传递抑制剂；
(vi)搭配使用顺铂或铂类似物；
(vii)搭配使用单官能性烷化剂；
(viii)搭配使用双官能性烷化剂；
(ix)搭配使用抗微管蛋白剂；
(x)搭配使用抗代谢药物；
(xi)搭配使用小蘗碱；
(xii)搭配使用芹菜素；
(xiii)搭配使用氨萘非特(amonafide)；
(xiv)搭配使用长春花生物碱类；
(xv)搭配使用5-氟嘧啶二酮；
(xvi)搭配使用姜黄素；
(xvii)搭配使用NF-κB抑制剂；
(xviii)搭配使用迷迭香酸；
(xix)搭配使用米托胍腙(mitoguazone)；
(xx)搭配使用汉防己碱(tetrandrine)；
(xxi)搭配使用VEGF抑制剂；
(xxii)搭配使用癌症疫苗；
(xxiii)搭配使用EGFR抑制剂；
(xxiv)搭配使用酪氨酸激酶抑制剂；以及
(xxv)搭配使用聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
37.根据权利要求35所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用EGFR抑制
剂。
38.根据权利要求35所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用酪氨酸激酶
抑制剂。
39.根据权利要求35所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用PARP抑制
剂。
40.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由化学敏化作用所致，且
所述化学敏化作用包含使用作为化学敏化剂的所述经取代的己糖醇衍生物与选自
由下列各者所组成群组的剂组合：
(i)拓朴异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号传递抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷化剂；
(viii)抗微管蛋白剂；
(ix)抗代谢药物；
(x)小蘗碱；
(xi)芹菜素；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱类；
(xiv)5-氟嘧啶二酮；
(xv)姜黄素；
(xvi)NF-κB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)米托胍腙；
(xix)汉防己碱；
(xx)酪氨酸激酶抑制剂；
(xxi)EGFR抑制剂；以及
(xxii)PARP抑制剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
42.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由化学加强作用所致，且
所述化学加强作用包含使用作为化学加强剂的所述经取代的己糖醇衍生物与选自
由下列组成群组的剂组合：
(i)拓朴异构酶抑制剂；
(ii)伪核苷；
(iii)伪核苷酸；
(iv)胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂；
(v)信号传递抑制剂；
(vi)顺铂或铂类似物；
(vii)烷化剂；
(viii)抗微管蛋白剂；
(ix)抗代谢药物；
(x)小蘗碱；
(xi)芹菜素；
(xii)氨萘非特；
(xiii)长春花生物碱类；
(xiv)5-氟嘧啶二酮；
(xv)姜黄素；
(xvi)NF-κB抑制剂；
(xvii)迷迭香酸；
(xviii)米托胍腙；
(xix)汉防己碱；
(xx)酪氨酸激酶抑制剂；
(xxi)EGFR抑制剂；以及
(xxii)PARP抑制剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用选自由
BCNU、BCNU植入剂(Gliadel)、ACNU、CCNU、苯达莫司汀(Treanda)、洛莫司
汀和替莫唑胺(Temodar)所组成群组的烷化剂。
45.根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用单官能性烷
化剂。
46.根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用双官能性烷
化剂。
47.根据权利要求42所述的方法，其中，所述药物组合物搭配使用和二脱水半
乳糖醇造成DNA损伤位置不同的烷化剂。
48.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由治疗后管理所致，且所
述治疗后管理是选自由下列各者所组成群组的方法：
(i)与疼痛管理有关联的治疗；
(ii)给药止吐剂；
(iii)给药止恶心治疗；
(iv)给药抗发炎治疗；
(v)给药退热剂；以及
(vi)给药免疫兴奋剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
50.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由另类疗法/治疗后支持所
致，且所述另类疗法/治疗后支持是选自由下列各者所组成群组的方法：
(i)催眠；
(ii)针灸；
(iii)冥想；
(iv)合成地或是透过萃取制得的草药；以及
(v)应用肌肉动力学。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
52.根据权利要求50所述的方法，其中，所述另类疗法/治疗后支持为合成地
或是透过萃取制得的草药，且所述合成地或是透过萃取制得的草药是选自由下列
各者所组成群组：
(i)NF-κB抑制剂；
(ii)天然抗炎剂；
(iii)免疫兴奋剂；
(iv)抗菌剂；以及
(v)类黄酮类、异黄酮类或黄酮类
53.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由原料药产品改良所致，
且所述原料药产品改良是选自由下列各者所组成群组的原料药产品改良：
(i)盐类形成；
(ii)制备为均质结晶结构；
(iii)制备为纯化异构物；
(iv)增加纯度；
(v)较低溶剂残留含量的制备；以及
(vi)较低重金属残留含量的制备。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
55.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由稀释剂所致，且所述稀
释剂是选自由下列各者所组成群组：
(i)乳化剂；
(ii)二甲亚砜(DMSO)；
(iii)N-甲基甲酰胺(NMF)；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苯甲醇；
(vii)含葡萄糖注射用水；
(viii)克列莫佛(Cremophor)；
(ix)环糊精；以及
(x)PEG。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
57.根据权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由溶剂系统的使用所致，
且所述溶剂系统是选自由下列各者所组成群组：
(i)乳化剂；
(ii)二甲亚砜(DMSO)；
(iii)N-甲基甲酰胺(NMF)；
(iv)二甲基甲酰胺；
(v)乙醇；
(vi)苯甲醇；
(vii)含葡萄糖注射用水；
(viii)克列莫佛；
(ix)环糊精；以及
(x)PEG。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱水
半乳糖醇。
59.如权利要求1所述的方法，其中，所述改良是由赋形剂的使用所致，且所
述赋形剂是选自由下列各者所组成群组的赋形剂：
(i)甘露醇；
(ii)白蛋白；
(iii)EDTA；
(iv)重亚硫酸钠；
(v)苯甲醇；
(vi)碳酸盐缓冲液；以及
(vii)磷酸盐缓冲液。
60.根据权利要求59所述的方法，其中，所述经取代的己糖醇衍生物为二脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·巴沙，S·杜恩，D·布朗，
申请(专利权)人：D·布朗，
类型：发明
国别省市：美国;US