作为脑癌治疗用治疗剂的MAO抑制剂及其缀合物制造技术

提供一种治疗脑癌的药物组合物和方法。所述方法包括对有需要的患者施用有效量的一种或多种化合物，所述化合物包括吗氯贝胺、氯吉林、氯吉林的近红外染料单胺氧化酶抑制剂(NMI)和MHI 148‑氯吉林以及它们的盐。所述组合物和方法在减少具有替莫唑胺(TMZ)抗性的胶质母细胞瘤的尺寸方面特别有效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关于联邦资助的研究和开发的声明本专利技术在美国国立卫生研究院(NIH)奖励的合同号R01-MH39085的政府支持下进行。政府享有本专利技术的一些权益。相关申请的交叉引用本申请要求于2014年2月7日提交的美国临时申请系列号61/937,425的优先权，在此通过援引将其内容整体上并入本文。
本专利技术大体上涉及在治疗脑癌中对单胺氧化酶(MAO)的抑制，及其抑制剂(MAOI)。
技术介绍
多形性胶质母细胞瘤(GBM)是原发性脑肿瘤的最恶性形式，中位数存活时间为约14个月(1)。目前的治疗包括手术、放疗和化疗。用于GBM治疗的化疗剂是DNA烷基化剂，替莫唑胺(TMZ)。该药物与手术和放疗组合或者作为独立的化疗剂是有效的(2)。不幸的是，治疗后，肿瘤通常复发，并且对TMZ不再响应。然后治疗选项非常有限。因此，对于治疗TMZ抗性的复发GBM而言，鉴定良好耐受的、对胶质瘤具有细胞毒性并且能够穿过血脑屏障的药物是极其有用的。单胺氧化酶A(MAO A)是线粒体结合的酶，其催化诸如血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等单胺类神经递质的氧化性脱氨，并且产生使癌细胞倾向于DNA损伤的过氧化氢(H2O2)、反应性氧物质(ROS)，由此促进肿瘤的发生和进展。专利技术人实验室之前的研究显示，前列腺癌中的MAO A的敲弱(KD)或药理学抑制使癌进展降低或消除(3)。氯吉林(Clorgyline)是穿过血脑屏障(BBB)的选择性MAO A抑制剂(MAOI)，用作抗抑郁药，引起前列腺癌体内生长的降低。氯吉林缀合物NMI显著地降低肿瘤生长，在体内和体外对癌细胞具有选择性细胞毒性，也穿过BBB，并且通过用于癌诊断的近红外成像可视化，和监视癌进展。之前已经报道了在数种癌(包括前列腺癌和肾细胞癌)中MAO A表达增加(15,16)，并且基于癌基因芯片数据集的集合，在大多数人癌中下调(17)。之前，本专利技术人证明MAO A表达的升高促进前列腺肿瘤发生，并且诱导前列腺癌细胞中的上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)。此外，MAO A的抑制在体外降低LNCaP PCa细胞的生长，并且在体内降低肿瘤异种移植物的生长(18,3)。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及用于治疗脑癌的化合物和药物组合物，并且涉及使用本专利技术的化合物和药物组合物治疗脑癌的方法。根据本专利技术的治疗脑癌的方法包括对患有脑癌并需要治疗的患者施用有效量的MAO抑制剂。待治疗的脑癌可以是胶质母细胞瘤，并且包括多形性胶质母细胞瘤。待治疗的脑癌也可以是具有TMZ抗性的胶质母细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤。MAO抑制剂优选选自由下述组成的组：优选的是，MAO抑制剂选自由下述组成的组：在优选实施方式中，MOA抑制剂可以经由连接物(linker)与近红外染料共价连接。近红外染料包含多烯官能团，并且优选是选自由IR-783、IR-780、IR-786和MHI-148组成的组的近红外染料，更优选是MHI-148。在优选实施方式中，MAO抑制剂选自由下述组成的组：MHI-148和吗氯贝胺的缀合物(MHI-吗氯贝胺)、MHI-148和苯乙肼的缀合物、MHI-148和反苯环丙胺的缀合物、MHI-148和帕吉林的缀合物、MHI-148和氯吉林的缀合物。优选实例包括：和其盐、其羧酸或其酯。其它实例包括具有下式的化合物：A、B或C＝F、Cl、Br、IX＝NH、O、SY＝Cl、Br、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基m，n＝1～15。本专利技术的另一实施方式是包括下述物质的盐或其羧酸或酯类似物的化合物：和包含它们的药物组合物，以及治疗脑癌的方法和它们的应用。在另一实施方式中，本专利技术涉及用于治疗药物抗性脑癌的化合物和药物组合物，和用于治疗药物抗性脑癌的治疗方法。根据本专利技术的治疗药物抗性脑癌的方法通常包括对有需要的患者施用有效量的MAO抑制剂。在另一实施方式中，本专利技术涉及用于使TMZ抗性脑癌对TMZ敏感化的化合物和药物组合物，和治疗TMZ抗性脑癌的治疗方法。根据本专利技术的使TMZ抗性脑癌对TMZ治疗敏感化的药物治疗方法通常包括对有需要的患者施用有效量的MAO抑制剂。所述方法优选包括同时或依次施用有效量的TMZ。本专利技术显示单胺氧化酶A(MAO A)的抑制降低肿瘤生长，并且增加替莫唑胺(TMZ)-抗性胶质瘤的存活。胶质瘤最初对TMZ响应；但是患者通常变得对该药物具有抗性并且肿瘤复发。然后无可用的治疗。MAO A是线粒体酶，其使单胺神经递质氧化性脱氨，产生引起细胞损伤和癌的过氧化氢。人胶质瘤表达MAO A，而正常星形胶质细胞具有不可检测的MAO A活性。体外研究显示，本文定义的两种MAO抑制剂，氯吉林和NMI，在药物敏感性胶质瘤细胞中增加TMZ敏感性，而在TMZ-抗性细胞中仅NMI使细胞敏感化，而氯吉林不能。在抗性和敏感性人胶质瘤细胞中，对于降低迁移而言NMI(IC50:5μM)都比氯吉林(IC50:140μM和136μM)有效。植入MAO A KO小鼠中的小鼠GL26肿瘤与野生型相比展示提高的存活，表明微环境中的MAO A影响肿瘤生长和存活。原位异种移植模型中的药物功效研究显示，氯吉林和NMI都降低TMZ-抗性肿瘤的生长并且增加存活(分别是28％、46％)。肿瘤组织的分析显示，MAO A抑制剂降低增殖、微血管密度和基质金属蛋白酶，并且增加巨噬细胞浸润。总之，本专利技术已经发现MAO A在药物敏感性和抗性胶质瘤进展中的重要作用，并且鉴定了作为用于治疗药物抗性脑肿瘤的重要治疗剂的MAO A抑制剂及其缀合物。本专利技术显示，MAO A抑制剂在体外和体内具有活性：减缓肿瘤进展和延长患有药物抗性胶质瘤的患者的存活。附图说明图1显示NMI的合成。图2显示MAOA表达和活性在胶质瘤组织、小鼠和人胶质瘤细胞中增加。(A)将非恶性脑和胶质瘤(GBM)试样用抗-MAO A染色。阳性细胞是红色的，细胞核是蓝色的。(B)将U251R和U251S细胞用抗-MAOA抗体染色；红色染色显示MAOA表达的阳性细胞。(C)测定U251S和U251R、小鼠胶质瘤细胞(GL26)和正常星形胶质细胞中的MAO A催化活性。图3证明了在GL26细胞中氯吉林和NMI抑制MAO A。在浓度增加的氯吉林和NMI的存在下确定GL26细胞中的MAO A活性。氯吉林以10-9M的IC50值抑制MAOA活性，NMI以10-5M的IC50值抑制MAO A活性。图4显示在用单独的TMZ(15μM)和单独的氯吉林(10μM)及氯吉林与TMZ组合处理的(A)U251S和(B)U251R中进行集落形成和迁移检验48小时，并且将集落在第8或10天用1％亚甲基蓝染色并计数。在分别用氯吉林(1μM、5μM、10μM)处理24小时和20小时的(C)U251S和(D)U251R细胞中进行迁移检验。误差棒是一式三份进行的实验的平均值的±标准偏差(SEM)。*p<0.05，t检验。图5显示在人胶质瘤细胞上的NMI的结构和功能。(A)NMI的结构。(B)用NMI处理的胶质瘤细胞。MitoTracker试剂染色的线粒体。(C)集落形成检验，用单独的TMZ(15μM)(T)和单独的NMI(1μM、5μM、10μM)(N)以及NMI与TMZ组合处理48小时的(a)U251S和(b)U251R；将集落计数。(D)通过MTS测定的氯吉林和NMI对(a)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗脑癌的方法，所述方法包括：对患有脑癌的患者施用有效量的MAO抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.07 US 61/937,4251.一种治疗脑癌的方法，所述方法包括：对患有脑癌的患者施用有效量的MAO抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述脑癌包括胶质母细胞瘤。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述胶质母细胞瘤是具有替莫唑胺抗性的胶质母细胞瘤。4.如权利要求3所述的方法，所述方法还包括将替莫唑胺与所述MAO抑制剂组合施用。5.如权利要求4所述的方法，其中，所述替莫唑胺与所述MAO抑制剂组合施用。6.如权利要求5所述的方法，其中，所述替莫唑胺和所述MAO抑制剂依次施用。7.如权利要求1所述的方法，其中，所述脑癌是多形性胶质母细胞瘤。8.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括将替莫唑胺与所述MAO抑制剂组合施用。9.如权利要求1所述的方法，其中，所述MAO抑制剂选自由下述化合物或其盐组成的组：10.如权利要求1所述的方法，其中，所述MAO抑制剂选自由下述化合物组成的组：11.如权利要求9所述的方法，其中，所述单胺氧化酶经由连接物与近红外染料共价连接。12.如权利要求9所述的方法，其中，所述近红外染料包含多烯官能团。13.如权利要求12所述的方法，其中，所述近红外染料选自由IR-783、IR-780、IR-786和MHI-148组成的组。14...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·施，佛罗伦斯·M·霍夫曼，托马斯·C·陈，
申请(专利权)人：南加州大学，
类型：发明
国别省市：美国;US