吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物制造技术

本发明专利技术提供了新颖的式(I)的吡啶胺‑吡啶酮化合物和嘧啶胺‑吡啶酮化合物、包含这样的化合物的药物组合物以及用于在治疗疾病中使用这样的化合物的方法，所述疾病包括癌症、II型糖尿病、炎性疾病、神经退行性紊乱、心血管紊乱、自身免疫疾病以及病毒感染；其中R

Pyrimidine pyridinone compounds and pyrimidine pyridinone compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物专利
本专利技术提供了新颖的式(I)的吡啶胺-吡啶酮(pyridinamine-pyridone)化合物和嘧啶胺-吡啶酮(pyrimidinamine-pyridone)化合物、包含这样的化合物的药物组合物以及用于在治疗疾病中使用这样的化合物的方法，所述疾病包括癌症和II型糖尿病。专利技术背景属于磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide3-kinase)(PI3K)的家族的酶是若干重要细胞事件的调节剂。该家族由三类I、II和III组成，并且虽然I类组已经作为感兴趣的药物靶持续许多年，但是II类和III类较少被开发。PI3KIII类，液泡蛋白分选蛋白34(vacuolarproteinsorting34)(Vps34，PIK3C3)与其调节亚基p150(Vps15)形成异二聚体(heterodimer)，并且此二聚体参与调节囊泡运输事件(vesiculartraffickingevent)的若干复合体，所述囊泡运输事件例如自噬、胞吞、胞吐以及微胞饮(micropinocytosi本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170823 EP 17187560.21.一种式(I)的化合物



其中
R1是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、N-C1-C3烷基氨基以及N,N-二C1-C3烷基氨基；
R2选自氢、C1-C3卤代烷基以及C1-C3烷基；
R3选自A、苯基以及单环杂芳基，所述苯基和所述杂芳基各自任选地被R4、R5、R6和R7中的一个或更多个取代；
R4、R5、R6和R7独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氮杂环丁烷、氨基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、NHSO2R8、SO2R9以及羟基；
R8是C1-C3卤代烷基或C1-C3烷基；
R9选自R10、C1-C6烷基、氨基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基以及C1-C3烷氧基C1-C3烷基，其中所述C1-C6烷基和所述C1-C3烷氧基C1-C3烷基各自任选地被一个R10和/或一个或更多个卤素取代；
R10选自苯基、苄基、单环杂芳基、C3-C6环烷基、杂环基，各自任选地被一个或更多个R11取代；
R11选自卤素、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷基、氨基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基以及C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
A是



R12选自氢、卤素、COR13、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C3氰基烷基以及C1-C3卤代烷基；
R13选自C1-C3烷氧基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基以及1-氮杂环丁基；
Y选自CH2、S、SO、SO2、NR14、NCOR9、NCOOR15、NSO2R9、NCOCH2R9、O或键；
R14选自H、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷基以及C3-C6环烷基；
R15选自R10、C1-C6烷基以及C1-C3烷氧基C1-C3烷基，并且其中所述C1-C6烷基和所述C1-C3烷氧基C1-C3烷基各自任选地被一个R10和/或一个或更多个卤素取代；并且
Z是CH或N；
或其药学上可接受的盐。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢或C1-C3烷基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是氢。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、-N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基以及卤素。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C4环烷基以及卤素。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自





7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自



Y选自CH2、NSO2R9、O以及键；
R4选自CF3、氟、环丙基以及甲基；
R5是氟；
R9选自C1-C6烷基、苯基以及苄基，各自任选地被一个或更多个卤素取代；并且
R12选自氢、甲基、环丙基以及CF3。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自



Y选自NSO2R9、CH2以及O；
R4选自环丙基、CF3以及氯；
R5是氟；
R9选自C1-C6烷基、苯基以及苄基，各自任选地被一个或更多个卤素取代；并且
R12是环丙基或CF3。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是



R9选自C1-C6烷基、苯基以及苄基，其中所述苯基和苄基基团能够任选地被一个或更多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基取代；并且
R12选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、嘧啶基、噁唑基、咪唑基、吡唑基以及噻唑基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C4环烷基以及C1-C6卤代烷基。


11.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自A、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基以及吡唑基，各自任选地并且独立地被一个或更多个R4或R5取代。


12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自A、苯基以及吡啶基，各自任选地并且独立地被一个或更多个R4或R5取代。


13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自苯基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、噻吩基以及哌嗪基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基。


14.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4、R5、R6和R7独立地选自氟、氯、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、环丙基以及SO2R9。


15.根据权利要求1至7中任一项或权利要求11至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y选自CH2、O以及键。


16.根据权利要求1至6中任一项或权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12选自氢、CON(CH3)2、C1-C3烷基、CF3以及环丙基。


17.根据权利要求1至6中任一项、权利要求11至12中任一项或权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9选自R10、N,N-二C1-C3烷基氨基以及甲氧基C1-C3烷基，所述C1-C3烷基任选地被一个R10取代。


18.根据权利要求1至6中任一项或权利要求11、权利要求12、权利要求14或权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10选自苯基、苄基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、环丙基、环戊基、吡咯烷基以及四氢呋喃基，各自任选地被一个或更多个甲基和/或氟取代。


19.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自苯基、吡啶基、吡咯烷基以及噻吩基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基；或R3是A；
Y是CH2、O、NSO2-C1-C6烷基或NSO2-苄基，其中所述苄基任选地被一个或更多个卤素取代；并且
R12是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。


20.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C4环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氨基、N-C1-C3烷基氨基、N,N-二C1-C3烷基氨基以及卤素；
R2是氢；并且
R3是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基。


21.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基；
R2是氢；并且
R3是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基。


22.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、嘧啶基、噁唑基、咪唑基或噻唑基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基；
R2是氢；
R3选自苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基以及噻吩基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C4环烷基；或R3是A；
Y是CH2、O、NSO2-C1-C6烷基或NSO2-苄基，其中所述苄基任选地被一个或更多个卤素取代；并且
R12是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。


23.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自苯基、4-嘧啶基、2-甲基嘧啶-4-基、2-环丙基-嘧啶-4-基、2-噁唑基、1-甲基-咪唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、3,5-二氟苯基以及2-甲基吡唑-3-基；
R2是氢；并且
R3选自2-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吗啉基、3-(三氟甲基)吗啉-4-基、2-(三氟甲基)-哌啶-1-基、2-(三氟甲基)苯基、4-甲基-吡啶-3-基、2-(三氟甲基)-吡啶-3-基、1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、3-环丙基-吗啉-4-基、4-[(4-氟苯基)甲基磺酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基、4-乙基磺酰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基、2-(三氟甲基)-吡咯烷-1-基、2-氯-5-氟苯基、3-(三氟甲基)-吡唑啉-4-基、2-(三氟甲基)-吡啶-3-基、3-甲基-噻吩-4-基、2-甲基苯基、1-乙酰基-3-三氟甲基-哌嗪-4-基、2-甲基-哌啶-1-基、2-环丙基-哌啶-1-基、2-甲基-吗啉-4-基、2-三氟甲基-吗啉-4-基以及2-环丙基-吗啉-4-基。


24.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基；
R2是氢；
R3是苯基或单环5元-6元杂芳基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基；并且
Z是CH或N。


25.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或嘧啶基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C4环烷基；
R2是氢；
R3选自苯基、吡啶基以及吡唑基，各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基以及C3-C4环烷基；或R3是A；
Y是CH2、O、NSO2-C1-C6烷基或NSO2-苄基，其中所述苄基任选地被一个或更多个卤素取代；
R12是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；并且
Z是CH或N。


26.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基、3,5-二氟苯基或2-甲基嘧啶-4-基；
R2是氢；
R3选自2-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-吗啉基、2-(三氟甲基)-1-哌啶基、3-(三氟甲基)吗啉-4-基、4-[(4-氟苯基)甲基磺酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基、4-乙基磺酰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基、2-(三氟甲基)苯基、4-甲基-3-吡啶基、2-(三氟甲基)-3-吡啶基、1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基以及3-环丙基吗啉-4-基；并且
Z是CH或N。


27.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基或嘧啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·林德斯特罗姆，里卡德·福斯布罗姆，托拜厄斯·因曼，弗雷德里克·拉姆，詹妮·维克兰德，
申请(专利权)人：思普瑞特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE