杂环亚甲基衍生物及其作为mGluR5受体调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及式I的化合物

Heterocyclic methylene derivatives and their use as mGluR5 receptor modulators

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环亚甲基衍生物及其作为mGluR5受体调节剂的用途
本专利技术涉及杂环亚甲基衍生物及其作为mGluR5受体活性的别构调节剂的用途、包含这种化合物的药物组合物、以及用其治疗的方法。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋性氨基酸，通过离子型和代谢型谷氨酸受体发挥作用。谷氨酸介导的神经传递已被证明在许多生理过程中至关重要，例如突触可塑性、参与学习和记忆的长期增强以及感觉知觉。(Riedeletal.,Behav.BrainRes.(2003),Vol.140,pp.1-47,Roseetal.J.Neurosci.,(2006),Vol.26(45),pp.11582–11587。此外，已经证明谷氨酸神经传递的失衡在各种神经和精神疾病的病理生理中起关键作用。谷氨酸的兴奋性神经传递是通过至少两种不同类型的受体介导的:离子型谷氨酸受体，例如N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPA)或海藻酸盐；以及代谢型谷氨酸受体(mGluR)和代谢型谷氨酸酯受体。离子受体是配体门控离子通道，并且被认为负责调节两个神经元之间的快速神经元传递。代谢型谷氨酸受体是G蛋白偶联受体(GPCR)，其不仅介导突触传递，而且还调节神经递质的释放以及突触后受体的活化。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于g蛋白偶联受体(GPCR)的C族(也称为3族)。它们的特征是通过半胱氨酸富集区连接到谷氨酸配体结合的大双叶细胞外氨基末端结构域的七个跨膜(7TM)α-螺旋结构域。mGluR家族包含八种已知的mGluR受体类型(命名为mGluR1至mGluR8)。几种受体类型被表达为特定的剪接变体，例如mGluR5a和mGluR5b或者mGluR8a、mGluR8b和mGluR8c。根据氨基酸同源性以及它们调节的细胞内信号传导级联和药理学特征，该超家族进一步分为三类(I、II和III组)(Schoeppetal.,Neuropharma,(1999),Vol.38,pp.1431-1476)。I组受体(mGluR1和mGluR5)与Gαq偶联，该过程导致刺激磷脂酶C并增加细胞内钙和肌醇磷酸水平。II组受体(mGluR2和mGluR3)和III组受体(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)与Gαi偶联，这导致环磷酸一腺苷(cAMP)水平降低。虽然I组受体主要位于突触后，通常增强突触后信号，但II组和III组受体位于突触前，通常对神经递质的释放具有抑制作用。谷氨酸能神经传递的失调，例如通过改变谷氨酸盐的释放或突触后受体的活化，已在多种神经系统疾病和精神疾病中得到证实。NMDA受体功能低下不仅在阿尔茨海默氏病患者中得到证实，而且已被认为是精神分裂症的推定原因(Farberetal.,Prog.BrainRes.,(1998),Vol.116,pp.421-437,Coyleetal.,Cell.andMol.Neurobiol.,(2006),Vol.26,pp.365-384)。临床研究表明，NMDA受体拮抗剂诱导的症状与精神分裂症患者难以区分(Javittetal.,AmJ.Psychiatry,(1991),Vol.148,pp.1301-1308；MeltzerHY,Biol.Psychiatry,(1999),Vol.46(10),pp.1321-1327)。因此，可以增强或标准化NMDA受体信号转导的方法具有治疗神经和精神疾病的潜力。由GRM5基因编码的mGluR5已被证明在中枢神经系统(CNS)中表达，主要在皮层、海马、伏隔核和尾状丘脑中表达。已知这些大脑区域参与记忆形成和认知功能以及情绪反应。已显示mGluR5突触后定位，与突触后密度相邻(Lujanetal.,Eur.J.Neurosci.(1996),Vol.8,pp.1488-1500)。还已经证明了mGluR5和NMDA受体之间的功能相互作用，其中mGluR5的激活增强了NMDA受体的激活状态(Mannaionietal.,NeuroSci.,(2001),Vol.21,pp.5925-5924,Rosenbrocketal.,Eur.J.Pharma.,(2010),Vol.639,pp.40-46)。此外，已经在临床前体内模型中证明了mGluR5的激活可以挽救认知障碍以及NMDA受体拮抗剂引起的精神障碍(Chanetal.,Psychopharma.(2008),Vol.198,pp.141-148)。因此，mGluR5的激活，从而使NMDA受体信号转导增强或正常化，是治疗精神病和神经病的潜在机制。mGluR5的大多数激动剂结合正构谷氨酸结合位点。由于mGluR家族成员之间的谷氨酸结合位点是高度保守的，因此开发具有可接受的CNS渗透性并表现出体内活性的选择性mGluR5激动剂具有挑战性。实现mGluR家族成员之间选择性的另一种方法是开发与变构位点结合的化合物，而该变构位点在家族成员之间不那么保守。这些变构结合化合物不会干扰天然谷氨酸的结合和信号传导，但会调节受体的活化状态。在不存在正构配体的情况下具有激动或反向激动活性的变构配体分别称为变构激动剂或拮抗剂。在没有正构配体的情况下缺乏效果的别构配体被称为调节剂(负或正)。最近鉴定出mGluR5的正别构调节剂(O'Brienetal.,Mol.Pharma.(2003),Vol.64,pp.731-740,Lindsleyetal.,J.Med.Chem.(2004),Vol.47,pp.5825-5828)，在此已确定在结合的谷氨酸存在下这些化合物增强了mGluR5的活性。在不存在结合的谷氨酸的情况下，mGluR5阳性调节剂没有显示任何内在活性。因此，与以永久性、非天然方式激活受体的激动剂相反，这些化合物增强了mGluR5的天然信号传导。因此，mGluR5正别构调节剂表示一种增强mGluR5信号转导的方法，该方法继而增强和规范化了在神经系统和精神疾病中检测到的NMDA受体功能减退。mGluR5负别构调节剂可用于抑制mGluR5信号转导，进而降低和归一化在某些神经系统，精神病性疾病和更常见的CNS疾病中检测到的NMDA受体功能亢进。不希望受特定理论的束缚，包括mglur5在内的代谢型谷氨酸受体已经涉及多种生物学功能，表明mGluR5受体在哺乳动物的多种疾病过程中具有潜在作用。代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍有关的急性和/或慢性神经和/或精神疾病，例如精神病、精神分裂症、与年龄有关的认知能力下降等。此外，不希望受到理论的束缚，越来越多的证据表明mGlu受体在突触传递的持久变化中起重要作用，并且在FMR1敲除小鼠中对突触可塑性的研究已经确定了脆性X表型和mGluR信号传导之间的联系。两种类型的别构调节剂也可能与某些罕见疾病有关，例如但没有任何限制地包括脆性X综合征、Rett综合征、Phelan-McDermid综合征或结节性硬化症。在正构位点结合的小分子mGluR激动剂的鉴定大大增加了对这些受体所起的作用及其与疾病的对应关系的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐或组合:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170629 US 62/526,7621.式I的化合物或其对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、或药学上可接受的盐或组合:



其中:
R1是任选地取代的单环、双环或三环C6-C14芳基、任选地取代的含有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地取代的单环、双环或三环C1-C13杂环基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的C3-C6环烯基、或者任选地取代的C1-C6烷基；
A是碳-碳三键、碳-碳双键，或者A表示含有1至4个选自N、S和O的杂原子的五元或六元杂环基团；
R2和R3各自独立地是氢、烷基或氟原子，或者R2和R3相互连接以形成C3-C6环烷基或C3-C6杂环的环，而同时R7和R8各自独立地是烷基或氟原子，或可选择地R2或R3结合到R7或R8以形成稠环烷基环；
n和m各自独立地是选自0至2的整数；
R4是羰基、硫代羰基、或磺酰基、或键；
B是氧或硫原子、任选地被C1-C5烷基或甲氧基取代的氮原子，或者B不存在；
R5是任选地取代的单环、双环或三环C6-C14芳基、任选地取代的含有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地取代的单环、双环或三环C1-C13杂环基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的C3-C6环烯基、或任选地取代的C1-C6烷基；和
R6是氢原子、任选地取代的C1-C4烷基或氟原子。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述任选的取代基独立地选自有下列组成的组:卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、氨磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、二(C1-C6)烷基氨磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基基团，并且选自式-NR*R*、-C(＝O)-NR*R*、-D、-O-D、-C(＝O)-D、-(CH2)q-D、-NR**-D、-C(＝O)-NR**-D、-NR**C(＝O)-D和-O-C(＝O)-D，其中R*各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、苯基或苄基，R**表示氢原子或C1-C6烷基，q是1到6的整数，并且D表示苯基或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的C1-C8杂环基；C1-C6环烷基；每个基团D进一步任选地被独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基和C1-C6烷基的1至3个基团取代，优选地其中所述任选的取代基选自卤素原子和C1-C6烷基。


3.根据权利要求1所述的式IA的化合物:






其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、m和n如权利要求1中对于式I化合物所定义的那样。


4.根据权利要求1所述的式IB的化合物:



其中R1、R4、R5、R6、A和B如权利要求1中对于式I化合物所定义的那样；
R5也是氢；和
其中R2、R3、R7和R8各自表示烷基，或者R2和R3各自表示氢并且R7和R8与它们连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基环，或者R2、R3、R7和R8与它们连接的碳原子一起形成稠环烷基环。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组:任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基部分或其衍生物。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A是碳-碳三键或A选自由以下组成的组:1,3-噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或吡唑基部分或其衍生物。


7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组:任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基乙基、N,N-二甲基、N-甲氧基-N-甲基、N,N-二乙基、N-乙基-N-异丙基、环己基、苯并三唑基、呋喃基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、苯基、哌啶基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、三嗪基或三唑基部分或其衍生物。


8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4是羰基或磺酰基，B不存在并且R5是含有1至5个选自N、O和S的杂原子的任选地取代的双环C1-C13杂环基。


9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中B是氧或任选地被C1-C5烷基或甲氧基取代的氮原子，并且R5选自由以下组成的组:任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或甲氧基乙基部分或其衍生物。


10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自:
(4E)-3,3-二甲基-4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-[3-(3-甲基苯基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-3,3-二氟-4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-4-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-3,3-二氟-4-[3-(3-甲基苯基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(4E)-3,3-二氟-4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-3,3-二氟-4-[3-(3-甲基苯基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-[3-(3-甲基苯基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-(3-苯基丙-2-炔-1-亚基)哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(2,5-二氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(3-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔-1-亚基}哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(3-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-[3-(吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(3-氰基苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-{3-[3-(氰基甲基)苯基]丙-2-炔-1-亚基}-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-3,3-二甲基-4-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(4-氰基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
(4E)-4-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸乙酯；
2-{(4E)-3,3-二甲基-4-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-基}-6-甲基-3-硝基吡啶；
(3-氯苯基){(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-基}甲酮；
{(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-基}(哌啶-1-基)甲酮；
{(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-基}(吡咯烷-1-基)甲酮；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-N,N,3,3-四甲基哌啶-1-甲酰胺；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-N,N-二乙基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酰胺；
{(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-基}(呋喃-2-基)甲酮；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸甲酯；
{(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮；
(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-N-甲氧基-N,3,3-三甲基哌啶-1-甲酰胺；
{(4E)-4-[3-(3-氯苯基)丙-2-炔-1-亚基]-3,3-二甲基哌啶-1-基}(3-甲基苯基)甲酮；
2-{(3E)-3-[1-(3-氯苯甲酰基)-3,3-二甲基哌啶-4-亚基]丙-1-炔-1-基}吡啶-4-甲腈；
(3-氯苯基){(4E)-3,3-二甲基-4-[3-(3-甲基苯基)丙-2-炔-1-亚基]哌啶-1-基}甲酮；
(2,5-二甲基呋喃-3-基)[(4E)-4-{3-[3-(羟甲基)苯基]丙-2-炔-1-亚基}-3,3-二甲基哌啶-1-基]甲酮；
[(4E)-3,3-二甲基-4-(3-{3-[(吡咯烷-1-基)甲基]苯基}丙-2-炔-1-亚基)哌啶-1-基](5-甲基呋喃-2-基)甲酮；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸丙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸2-甲基丙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸丙烷-2-基酯；
(3E)-N,N,2,2-四甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
{(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-基}(呋喃-2-基)甲酮；
(3-氯苯基){(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-基}甲酮；
{(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-基}(哌啶-1-基)甲酮；
{(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-基}(吡咯烷-1-基)甲酮；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸乙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸丙烷-2-基酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}吡咯烷-1-甲酸乙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}吡咯烷-1-甲酸丙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}吡咯烷-1-甲酸2-甲基丙酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}吡咯烷-1-甲酸丙烷-2-基酯；
(3E)-2,2-二甲基-3-{3-[6-(甲基氨基)吡啶-2-基]丙-2-炔-1-亚基}吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3E)-3-[3-(4-氰基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3E)-3-[3-(4-氰基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸乙酯；
(3E)-3-[3-(4-氰基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯；
(3E)-3-[3-(4-氰基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸2-甲基丙酯；
(3E)-3-[3-(4-氰基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸丙烷-2-基酯；
(3E)-3-[3-(4-氰基吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3E)-3-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3E)-3-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸乙酯；
(3E)-3-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸丙酯；
(3E)-3-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯；
(3E)-3-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸2-甲基丙酯；
(3E)-3-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸丙烷-2-基酯；
(3E)-3-[3-(3-氰基-5-氟苯基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
{(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-基}(呋喃-2-基)甲酮；
(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-N,N-二乙基-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
{(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-基}(吡咯烷-1-基)甲酮；
{(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-基}(哌啶-1-基)甲酮；
(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-N,N,2,2-四甲基吡咯烷-1-甲酰胺；
(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸乙酯；
(3E)-3-[3-(4-氯吡啶-2-基)丙-2-炔-1-亚基]-2,2-二甲基吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3-氯苯基){(3E)-3-[3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·里瓦，D·格拉齐亚尼，M·隆吉，E·卡莱加里，F·弗里杰里奥，P·安杰利科，
申请(专利权)人：瑞蔻达蒂化学制药公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT