光学活性吡咯烷化合物及其制造方法技术

本发明专利技术提供结晶性优异的由式(1)表示的1‑{2‑[(3S,4R)‑1‑[(3R,4R)‑1‑环戊基‑3‑氟‑4‑(4‑甲氧基苯基)吡咯烷‑3‑羰基]‑4‑(甲氧基甲基)吡咯烷‑3‑基]‑5‑(三氟甲基)苯基}哌啶‑4‑甲酸甲酯·1/2乙烷‑1,2‑二磺酸、以及其制造方法及其制造中间体、以及使用了该化合物的制造方法。

Optically active pyrrolidine compounds and their manufacturing methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】光学活性吡咯烷化合物及其制造方法
本专利技术涉及结晶性优异的1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸(以下，有时称为“本专利技术化合物”。)、其制造方法及其制造中间体、以及使用了该化合物的制造方法。
技术介绍
专利文献1中示出了下述化合物及其制造方法，所述化合物具有黑素皮质素受体(melanocortinreceptor)激动活性，且在与黑素皮质素受体的活化有关的各种疾病或症状的预防·治疗中有用，另外实施例19中示出了由下式(11)表示的化合物的二盐酸盐。[化学式1]但是，关于包含上述本专利技术化合物在内的本申请中记载的化合物以及它们的制造方法，并没有具体公开。另外，在专利文献2～9以及非专利文献1～3中记载了下述制造方法：使用了4-苯基-2-噁唑烷酮作为手性辅基(chiralauxiliary)，利用苯乙烯衍生物与叔胺的环化反应而获得光学活性吡咯烷衍生物。但是，没有公开使用了本申请中记载的苯乙烯衍生物与叔胺的环化反应。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2015/182723专利文献2：WO2001/047879专利文献3：WO2001/047905专利文献4：WO2001/047914专利文献5：WO2012/118850专利文献6：WO2014/078372专利文献7：WO2014/078378专利文献8：WO2014/078323专利文献9：WO2016/021629非专利文献非专利文献1：Tetrahedron：Asymmetry1997,Vol.8,No.6,883-887非专利文献2：Tetrahedron：Asymmetry1999,Vol.10,2605-2616非专利文献3：OrganicLetters2006,Vol.8,No.7,1495-1498
技术实现思路
专利技术所要解决的课题在医药品原药的制造中，随着接近总工序的最后阶段而要求对中间体等进行严格的品质管理，因而总是需要获得固定品质的化合物。若能够以晶体的形式取得中间体，那么可以利用析晶、重结晶等操作性容易的处理操作而进行分离纯化，因而从品质管理的方面考虑是优选的。另外，从可准确地称量的观点考虑，结晶性优异的化合物也具有优点。本专利技术的课题在于提供结晶性优异的1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯的盐、以及立体选择性优异的该化合物的制造方法。用于解决课题的手段本专利技术涉及以下的项[1]～[11]，但是不限定于它们。项[1]1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸，其由式(1)表示：[化学式2]项[1-2]如项[1]所述的化合物的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，至少具有8.298、14.198、16.776、17.102、20.972、22.658、24.959的衍射峰。项[2]化合物(1)的制造方法，其由下述反应式表示：[化学式3](式中，R1表示氨基的保护基，所述氨基的保护基为可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代，R2表示被1～3个碳原子数为1～6的烷基取代的甲硅烷基或氰基，而且，R3表示碳原子数为1～6的烷氧基。)所述制造方法包括下述工序：工序(a)，使化合物(2-a)与化合物(3)反应，获得化合物(4-a)或其盐；工序(b)，将化合物(4-a)或其盐水解，获得化合物(5-a)或其盐；工序(c)，将化合物(5-a)或其盐中的氨基的保护基R1去除，然后与化合物(6)反应，获得化合物(7-a)或其盐；工序(d)，使化合物(7-a)或其盐与化合物(8)或其盐缩合，获得化合物(1’)或其盐；以及工序(e)，使化合物(1’)或将化合物(1’)的盐脱盐获得的化合物(1’)、与化合物(9)反应，获得化合物(1)。项[3]如项[2]所述的制造方法，其中，R1为苄基，R2为三甲基甲硅烷基，R3为甲氧基。项[4]由式(4)表示的化合物或其盐：[化学式4](式中，R4表示可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代。)。项[5]由式(4-a)表示的化合物或其盐：[化学式5](式中，与项[4]记载的定义为相同含义。)。项[6]由式(5)表示的化合物或其盐：[化学式6](式中，R5表示可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代。)。项[7]由式(5-a)表示的化合物或其盐：[化学式7](式中，与项[6]记载的定义为相同含义。)。项[8]由式(2)表示的化合物或其盐：[化学式8]项[9]由式(2-a)表示的化合物或其盐：[化学式9]项[10]由式(1’)表示的化合物或其盐：[化学式10]项[11]获得由式(11)表示的化合物或其药理学上允许的盐的制造方法，[化学式11]所述制造方法包括下述工序：将1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸或者其盐水解，并根据需要而供于成盐处理。在项[11]中，关于1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸，优选使用利用项[2]或[3]所述的制造方法而获得的物质。专利技术的效果根据本专利技术，可提供结晶性优异的1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸。此外，可提供立体选择性优异的该化合物的制造方法以及其制造中间体、以及使用了该化合物的、在与黑素皮质素受体的活本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸，其由式(1)表示：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 JP 2017-1903311.1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸，其由式(1)表示：





2.化合物(1)的制造方法，其由下述反应式表示：



式中，R1表示氨基的保护基，所述氨基的保护基为可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代，R2表示被1～3个碳原子数为1～6的烷基取代的甲硅烷基或氰基，而且，R3表示碳原子数为1～6的烷氧基，
所述制造方法包括下述工序：
工序(a)，使化合物(2-a)与化合物(3)反应，获得化合物(4-a)或其盐；
工序(b)，将化合物(4-a)或其盐水解，获得化合物(5-a)或其盐；
工序(c)，将化合物(5-a)或其盐中的氨基的保护基R1去除，然后与化合物(6)反应，获得化合物(7-a)或其盐；
工序(d)，使化合物(7-a)或其盐与化合物(8)或其盐缩合，获得化合物(1’)或其盐；以及
工序(e)，使化合物(1’)或将化合物(1’)的盐脱盐获得的化合物(1’)、与化合物(9)反应，获得化合物(1)。


3.如权利要求2所述的制造方法，其中，R1为苄基，R2为三甲基甲硅烷基，R3为甲氧基。...

【专利技术属性】
技术研发人员：鹤本穰治，诸熊贤治，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP