一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种式(I)所示化合物的晶型及其制备方法。本发明专利技术的新晶型具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Crystal form and preparation of a tyrosine kinase inhibitor

【技术实现步骤摘要】
一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法。
技术介绍
研究表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。表皮生长因子受体(EGFR)是受体酪氨酸激酶家族的一员，表皮生长因子受体通路在肿瘤发生、发展过程中起非常重要的作用，目前已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。现已经上市的此类药物有埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和拉帕替尼(lapatinb,Tykerb，GW572016)。WO2011029265公开一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其化学名为(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)丙烯酰胺，该药物分子具有明显的药代、药效优势，结构如式(I)所示：WO2017186140公开了式(I)所示化合物的制备方法。作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式(I)所示化合物新的晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。本专利技术一方面提供了一种式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.38、5.81、6.72、8.31、11.82、12.47、13.45、15.77、16.66和17.96处有特征峰。在某些实施方式中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的II晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.94、5.38、5.81、6.72、8.31、9.83、11.82、12.47、13.45、15.77、16.66、17.96、18.89、19.66、20.83、22.19、23.23、28.11、29.62和34.38处有特征峰。在某些的实施方案中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。本专利技术进一步提供一种制备式(I)所示化合物的II晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合打浆，过滤结晶，所述溶剂可以为乙酸乙酯。所述打浆的反应温度可以是-20℃-200℃，例如可以是0℃-100℃，优选0℃-30℃。本专利技术一方面另提供了一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.10、5.97、8.41、11.17、11.95、15.95、16.74、17.46、22.20和23.29处有特征峰。在某些的实施方案中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。本专利技术进一步提供一种制备式(I)所示化合物的III晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合打浆，过滤结晶，所述溶剂可以为四氢呋喃。所述打浆的反应温度可以是-20℃-200℃，例如可以是0℃-100℃，优选0℃-30℃。本专利技术另一方面提供了一种式(I)所示化合物的IV晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69、7.84、8.11、10.93、11.69、15.61、16.28、17.15和17.55处有特征峰。在某些实施方式中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的IV晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.90、5.69、7.84、8.11、10.93、11.69、15.61、16.28、17.15、17.55、21.75和22.02处有特征峰。在某些实施方式中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的IV晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.90、5.69、7.84、8.11、10.93、11.69、13.20、14.57、15.61、16.28、17.15、17.55、18.58、19.53、21.02、21.75、22.02、22.77、23.50、23.95、25.02、25.63、26.40、27.36、29.40、30.20、31.08、33.08、33.85和34.24处有特征峰。在某些的实施方案中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的IV晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图7所示。本专利技术进一步提供一种制备式(I)所示化合物的IV晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合打浆，过滤结晶，所述溶剂可以为DMF和/或DMAc。所述打浆的反应温度可以是-20℃-200℃，优选0℃-100℃。本专利技术另一方面提供了一种式(I)所示化合物的V晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.73、8.06、11.69、15.63、16.19、17.18、21.80和22.08处有特征峰。在某些实施方式中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的V晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为3.91、5.73、8.06、10.86、11.69、14.59、15.63、16.19、17.18、18.55、19.61、21.80、22.08、23.85、26.58、28.90、30.14、33.08和33.75处有特征峰。在某些的实施方案中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的V晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图9所示。本专利技术进一步提供一种制备式(I)所示化合物的V晶型的方法，所述方法包括：将式(I)所示化合物与适量的溶剂混合打浆，过滤结晶，所述溶剂可以为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1.4-二氧六环中的一种或多种。所述打浆的反应温度可以是-20℃-200℃，例如可以是0℃-100℃，优选35℃80℃。本专利技术进一步涉及一种药物组合物，包含式(I)所示化合物的II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型的中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术进一步涉及一种药物组合物，其由本专利技术所述的式(I)所示化合物的II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型的中的一种或多种，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制得。本专利技术进一步涉及一种包含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的制备方法，包括将式(I)所示化合物的II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型的中的一种或多种，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。本专利技术所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本专利技术的晶型或药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物的II晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.38、5.81、6.72、8.31、11.82、12.47、13.45、15.77、16.66和17.96处有特征峰，/n

【技术特征摘要】
20181105 CN 20181130768821.一种式(I)所示化合物的II晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.38、5.81、6.72、8.31、11.82、12.47、13.45、15.77、16.66和17.96处有特征峰，





2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的II晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图3所示。


3.一种式(I)所示化合物的III晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.10、5.97、8.41、11.17、11.95、15.95、16.74、17.46、22.20和23.29处有特征峰，





4.根据权利要求3所述的式(I)所示化合物的III晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图5所示。


5.一种式(I)所示化合物的IV晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.69、7.84、8.11、10.93、11.69、15.61、16.28、17.15和17.55处有特征峰，





6.根据权利要求5所述的式(I)所示化合物的IV晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图7所示。


7.一种式(I)所示化合物的V晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.73、8.06、11.69、15.63、16.19、17.18、21.80和22.08处有特征峰，





8.根据权利要求7所述的式(I)所示化合物的V晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图9所示。


9.根据权利要求1-8任意一项所述的式(I)所示化合物的晶型，其特征在于：所述2θ角的误差范围为±0.2。


10.药物组合物，其由权利要求1-9任意一项所述的式(I)所示化合物的II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型的中的一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：张全良，曹永兴，韦艳丽，邱振均，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32