一种琥珀酰胺衍生物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物技术领域，尤其涉及一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，该方法包括：在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，并加入丁二酸、第一反应物；低温下向所述溶剂中分批加入第二反应物，反应至无原料；待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂；待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物。本发明专利技术提供的一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，纯化方法简单，收率高，且产品纯度高。

A preparation method of succinamide derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酰胺衍生物的制备方法
本专利技术属于药物
，具体涉及一种琥珀酰胺衍生物的制备方法。
技术介绍
琥珀酸曲格列汀杂质N1，N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺是琥珀酰胺衍生物的一种。琥珀酸曲格列汀(Trelagliptinsuccinate)是一种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂；DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素的分泌，从而控制血糖水平。所以琥珀酸曲格列汀可以通过选择性、持续性的抑制DPP-4从而控制血糖水平。在现有的制备技术中，使用大量溶剂，反应时间长，柱层析纯化，纯化方法繁琐，且收率极低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，旨在提高获取的琥珀酰胺衍生物的收率和纯度。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：第一方面，本专利技术提供了一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，包括：在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，并加入丁二酸、第一反应物；低温下向所述溶剂中分批加入第二反应物，反应至无原料；待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂；待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为N1，N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：在一个实施例中，所述第一反应物包括三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。在一个实施例中，当所述第一反应物为三乙胺时，所述第二反应物为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。在一个实施例中，当所述第一反应物为N,N-二异丙基乙基胺时，所述第二反应物为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸。在一个实施例中，所述在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，加入丁二酸、第一反应物步骤中，所述溶剂的体积与所述曲格列汀的质量比为4-40ml/g。在一个实施例中，所述低温下分批加入第二反应物，反应至无原料步骤中，所述低温为5～10℃。在一个实施例中，所述待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂步骤包括：待所述第二反应物反应完全后，加入纯化水，以进行淬灭反应；淬灭反应后将反应液转移，并通过减压浓缩回收所述溶剂。在一个实施例中，待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物步骤中包括：待所述溶剂浓缩结束后，加入乙醇，并搅拌析晶，以获得固体，其中所述乙醇的体积与所述曲格列汀的质量比为5-20ml/g，析晶温度为0～30℃；采用乙醇对所述固体进行洗涤，获得所述目标化合物。第二方面，本专利技术提供了一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，包括：在低温条件下，将丁二酸置于溶剂溶液中；将第三反应物加入所述溶剂溶液中，反应至无原料，以获得反应液；将配制有曲格列汀的溶剂溶液加入所述反应液；反应结束后，浓缩回收溶剂；待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为N1，N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：在一个实施例中，所述溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。在一个实施例中，所述第三反应物包括草酰氯或者二氯亚砜。在一个实施例中，所述将第三反应物加入所述溶剂溶液中，反应至无原料，以获得反应液步骤中，反应至无原料后，浓缩除去过量的第三反应物。在一个实施例中，所述将配制有曲格列汀的溶剂溶液加入所述反应液步骤中，反应温度为5-10℃。在一个实施例中，所述待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物步骤包括：待所述溶剂浓缩结束后，加入乙醇，并搅拌析晶，以获得固体，其中所述乙醇的体积与所述曲格列汀的质量比为5-20ml/g，析晶温度为0～30℃；采用乙醇对所述固体进行洗涤，获得所述目标化合物。本专利技术提供的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其溶剂体系简单，溶剂可回收套用，反应速率快，纯化方法简单，收率高。并且该制备方法具有工艺简单，利于操作，产品纯度高的特点，对提高生产效率具有重要意义。附图说明图1为本专利技术实施例1制得的终产物的液相质谱谱图；图2为本专利技术实施例1制得的终产物的高效液相色谱谱图；图3为本专利技术实施例1制得的核磁共振氢谱谱图。具体实施方式为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。一方面，本专利技术实施例提供了一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，包括：步骤S11，在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，并加入丁二酸、第一反应物；步骤S12，低温下向所述溶剂中分批加入第二反应物，反应至无原料；步骤S13，待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂；步骤S14，待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为N1，N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：进一步地，在步骤S11中，所述第一反应物包括三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺；所述溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的至少一种，优选为二氯甲烷；所述溶剂的体积与所述曲格列汀的质量比为4-40ml/g，例如可以为4ml/g、6ml/g、8ml/g、12ml/g、16ml/g、20ml/g、28ml/g、32ml/g、40ml/g等，优选为10-30ml/g。进一步地，在步骤S12中，所述低温为5～10℃，例如可以为5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃等，这个温度范围可以避免高温度下加入反应物会增加副反应发生几率，使得产品纯度降低的问题。当所述第一反应物为三乙胺时，所述第二反应物为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；当所述第一反应物为N,N-二异丙基乙基胺时，所述第二反应物为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸。进一步地，步骤S13包括：待所述第二反应物反应完全后，加入纯化水，以进行淬灭反应；淬灭反应后将反应液转移，并通过减压浓缩回收所述溶剂。进一步地，步骤S14包括：待所述溶剂浓缩结束后，加入乙醇，并搅拌析晶，以获得固体，其中所述乙醇的体积与所述曲格列汀的质量比为5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：/n在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，并加入丁二酸、第一反应物；/n低温下向所述溶剂中加入分批第二反应物，反应至无原料；/n待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂；/n待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为N1，N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：/n

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，并加入丁二酸、第一反应物；
低温下向所述溶剂中加入分批第二反应物，反应至无原料；
待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂；
待所述溶剂浓缩结束后，通过乙醇析晶，获得目标化合物，所述目标化合物为N1，N4-二((R)-1-(3-(2-氰基-5-氟苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基)琥珀酰胺，所述目标化合物的结构为：





2.如权利要求1所述的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一反应物包括三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。


3.如权利要求2所述的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，当所述第一反应物为三乙胺时，所述第二反应物为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐。


4.如权利要求2所述的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，当所述第一反应物为N,N-二异丙基乙基胺时，所述第二反应物为O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸。


5.如权利要求1所述的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述在冰水浴的条件下，将曲格列汀溶于溶剂中，加入丁二酸、第一反应物步骤中，所述溶剂的体积与所述曲格列汀的质量比为4-40ml/g。


6.如权利要求1所述的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述低温下分批加入第二反应物，反应至无原料步骤中，所述低温为5～10℃。


7.如权利要求1所述的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述待所述第二反应物反应完全后，浓缩回收所述溶剂步骤包括：
待所述第二反应物反应完全后，加入纯化水，以进行淬灭反应；
淬灭反应后将反应液转移，并通过减压浓缩回收所述溶剂。


8.如权利要求1所述的琥珀酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述待所述溶剂浓缩结...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙学涛，王永广，于凯，芮忠磊，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11