一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步骤：(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，滴加二氯亚砜，反应6小时，蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯；(2)还原反应：将乳清酸甲酯溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，加入硼氢化钠，室温搅拌12～16小时，用冰乙酸中和，蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6‑羟甲基尿嘧啶；(3)氯代反应：将6‑羟甲基尿嘧啶加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N‑二甲基甲酰胺，反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6‑氯甲基尿嘧啶。本发明专利技术的合成方法，避免了剧毒试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法
本专利技术涉及一种盐酸替吡嘧啶中间体——6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，属于药物化学

技术介绍
盐酸替吡嘧啶是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，与曲氟尿苷组成复方制剂，被开发用于治疗晚期结直肠癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批准上市。6-氯甲基尿嘧啶是生产盐酸替吡嘧啶的关键中间体，生产盐酸替吡嘧啶一般以6-氯甲基尿嘧啶为原料，先进行氯代反应，然后与2-亚胺基吡咯烷缩合制得。日本大鹏药品工业株式会社申请的专利(WO9630346)提到了一种6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其合成路线如下所示：其存在以下不足之处：该路线第一步反应用到了剧毒的二氧化硒，对相关作业人员是很大的安全隐患；起始原料6-甲基尿嘧啶价格较高；第一步反应收率较低，仅为35％，不适合工业化生产。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其操作简单安全，反应条件温和，收率较高，适宜工业化生产。本专利技术是通过以下技术方案实现的：一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，以乳清酸为起始原料，在二氯亚砜条件下与甲醇成酯生成乳清酸甲酯(化合物1)，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下经硼氢化钠还原得到6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜发生氯代反应得到6-氯甲基尿嘧啶。本专利技术的合成方法的反应式如下所示：优选的，本专利技术的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步骤：(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，保持温度在-20～30℃滴加二氯亚砜，加毕升温至回流搅拌反应6小时，反应完毕减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯(化合物1)；(2)还原反应：将乳清酸甲酯(化合物1)溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，保持温度在0～5℃加入硼氢化钠，加毕室温搅拌12～16小时，反应完毕后用冰乙酸中和至pH为6～7，减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)；(3)氯代反应：将6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶。所述步骤(1)中，滴加二氯亚砜时的温度为0～5℃。所述步骤(1)中，乳清酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5。所述步骤(1)中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮。所述步骤(2)中，路易斯酸选自无水氯化钙、氯化锌、无水三氯化铝或三氟化硼。所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与路易斯酸的摩尔比为1:1～5，优选为1:2。所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。所述步骤(2)中，有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇或乙醇。所述步骤(3)中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。所述步骤(3)中，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。本专利技术的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，避免了剧毒试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明。下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。本专利技术中，室温一般为默认值25℃。本专利技术中，未作明确转速限定的搅拌为常规的搅拌方式，转速一般为100～300转/分钟。实施例1：化合物1的制备在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(10.9mL，0.15mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。实施例2：化合物1的制备在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(14.5mL，0.20mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL丙酮，室温搅拌1小时，抽滤，丙酮洗。干燥，得15.2g化合物1，收率89.4％。实施例3：化合物2的制备在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入无水氯化钙(20.6g，0.19mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(17.6g，0.28mol)，加毕升至室温搅拌12小时。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝7，然后减压蒸干溶剂，加入100mL叔丁醇，室温搅拌1小时，抽滤，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。实施例4：化合物2的制备在500mL三口瓶中，加入化合物1(17.0g，0.10mol)，然后加入340mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入无水三氯化铝(26.7g，0.20mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(18.9g，0.30mol)，加毕升至室温搅拌15小时。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝6，然后减压蒸干溶剂，加入100mL异丙醇，室温搅拌1小时，抽滤，异丙醇洗。干燥，得12.1g化合物2，收率85.2％。实施例5：化合物2的制备在500mL三口瓶中，加入化合物1(17.0g，0.10mol)，然后加入340mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入三氟化硼乙醚(25.2mL，0.20mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(31.5g，0.50mol)，加毕升至室温搅拌16小时。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝6.5，然后减压蒸干溶剂，加入100mL乙醇，室温搅拌1小时，抽滤，乙醇洗。干燥，得11.2g化合物2，收率78.9％。实施例6：化合物3的制备在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亚砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g6-氯甲基尿嘧啶，收率90.8％。实施例7：化合物3的制备在250mL三口瓶中，加入化合物2(14.2g，0.10mol)，然后依次加入142mL二氯甲烷、氯化亚砜(36.3mL，0.50mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，二氯甲烷洗，干燥，得13.2g6-氯甲基尿嘧啶，收率82.2％。实施例8：化合物3的制备在250mL三口瓶中，加入化合物2(14.2g，0.10mol)，然后依次加入142mL四氢呋喃、氯化亚砜(21.9mL，0.30mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，四氢呋喃洗，干燥，得13.5g6-氯甲基尿嘧啶，收率84.1％。实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以乳清酸为起始原料，在二氯亚砜条件下与甲醇成酯生成乳清酸甲酯，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下经硼氢化钠还原得到6‑羟甲基尿嘧啶，6‑羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜发生氯代反应得到6‑氯甲基尿嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以乳清酸为起始原料，在二氯亚砜条件下与甲醇成酯生成乳清酸甲酯，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下经硼氢化钠还原得到6-羟甲基尿嘧啶，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜发生氯代反应得到6-氯甲基尿嘧啶。2.根据权利要求1所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，保持温度在-20～30℃滴加二氯亚砜，加毕升温至回流搅拌反应6小时，反应完毕减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯；(2)还原反应：将乳清酸甲酯溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，保持温度在0～5℃加入硼氢化钠，加毕室温搅拌12～16小时，反应完毕后用冰乙酸中和至pH为6～7，减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6-羟甲基尿嘧啶；(3)氯代反应：将6-羟甲基尿嘧啶加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶；所述步骤(1)中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮；所述步骤(2)中，路易斯酸选自无水氯化钙、氯化锌、无水三氯化铝或三氟化硼；所述步骤(2)中，有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇或乙醇；所述步骤(3)中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。3.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，滴加二氯亚砜时的温度为0～5℃。4.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，乳清酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1～2。5.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与...

【专利技术属性】
技术研发人员：江鸿，吕传涛，马崇雷，林红杰，郝连峰，刘勇勇，路静静，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37