【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，涉及双层片剂制备工艺，具体涉及一种复方替米沙坦左氨氯地平片及其制备方法。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、据临床研究证实替米沙坦能有效地降压和控制血压，是一种特异性血管紧张素ii受体(at i型)。替米沙坦替代血管紧张素ii受体与at i受体亚型(已知的血管紧张素ii作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在at i受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与at i受体结合，该结合作用持久，因此降压效果明显。
3、氨氯地平是临床常用的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用维持时间长。对心肌缺血者，可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。氨氯地平有左旋和右旋两种对映体，左旋氨氯地平是氨氯地平的更新换代产品，通过手性拆分技术获得，无毒且有降压作用，右旋氨氯地平毒性大而无降压作用。因此左旋氨氯地平比氨氯地平对高血压疾病更有效，安全性也更高。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。
4、单独使用氨氯地平或单独使用替米沙坦后，病患的血压未适当获得控制时可转换为替米沙坦左氨氯地平片联合用药，其适应症为主要用于治疗原发性高血压及单药治疗不能充分控制血压的患者。
5、然而，专利技术人经过研究发现，替米沙坦原料和苯磺酸
技术实现思路
1、为了避免减少替米沙坦和苯磺酸左氨氯地平的接触，专利技术人进行了双层片剂的详细研究，该研究发现在压片过程中吸尘器一直处于打开状态，极易将细粉吸走，由此使得左氨氯地平层在制剂压片过程中存在分层风险，导致主药含量均匀性差。另外，替米沙坦层在制粒过程中原料溶液不稳定，替米沙坦钠盐溶液容易析出替米沙坦，导致均匀度和稳定性差。为此，本专利技术的目的是提供一种复方替米沙坦左氨氯地平片及其制备方法，本专利技术制备的复方替米沙坦左氨氯地平片的均匀度优良，且体外溶出曲线与boehringer ingelheimhellas single member s.a生产的对照药替米沙坦片辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片对比相似性更好，且在稳定性考察期间的稳定性更好。
2、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
3、一方面，一种复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，包括：
4、替米沙坦层颗粒的制备过程，将替米沙坦原料加入至含有以葡甲胺与氢氧化钠作为碱性试剂的溶液中溶解，然后加入黏合剂混合均匀获得替米沙坦原料碱性溶液；在流化床中将替米沙坦层填充剂预热，并喷加所述替米沙坦原料碱性溶液，干燥、整粒后加入替米沙坦层的润滑剂进行总混，获得替米沙坦层颗粒；
5、左氨氯地平层颗粒的制备过程，将苯磺酸左氨氯地平原料与左氨氯地平层的辅料混合均匀，依次进行干法制粒、整粒，然后加入左氨氯地平层的润滑剂进行总混，获得左氨氯地平颗粒；
6、以及，双层片的制备过程，将所述替米沙坦层颗粒与左氨氯地平颗粒进行双层压片，即得复方替米沙坦左氨氯地平片。
7、本专利技术首先混合使用两种碱性试剂(氢氧化钠和葡甲胺)，提高了替米沙坦原料的溶解速率，以形成替米沙坦钠，并在溶液中加入黏合剂，提高原料碱性溶液的稳定性，防止制粒过程替米沙坦析出；在此基础上，采用流化床制粒方式进行制粒，能够大大提高替米沙坦的均匀度和稳定性。其次，本专利技术制备左氨氯地平颗粒时，先混合再干法制粒，使得苯磺酸左氨氯地平含量均匀；同时将辅料与苯磺酸左氨氯地平压合在一起，能够降低压片过程中吸尘器吸粉导致的分层风险，从而提高主药含量均匀性。
8、经过实验证明，本专利技术制备的复方替米沙坦左氨氯地平片具有更好的均匀度和更优的稳定性。
9、另一方面，一种复方替米沙坦左氨氯地平片，由上述制备方法获得。
10、本专利技术的有益效果为：
11、本申请替米沙坦层采用流化床制粒方式，对设备要求低，生产效率高，并且提高了产品的稳定性，在制备替米沙坦碱性溶液时加入氢氧化钠和葡甲胺两种碱性试剂混合使用，保证了替米沙坦能快速溶解形成替米沙坦钠，另外在原料溶液中加入了黏合剂，提高了原料碱性溶液的稳定性，防止制粒过程替米沙坦析出。左氨氯地平层采用混合后干法制粒的方式，制得的颗粒主药含量均匀，将辅料与主药压合在一起，降低了压片过程中吸尘器吸粉导致的分层风险，最后将两层颗粒采用双层压片机压制的双层片，避免了两种主药的大面积接触，本专利技术中的制备工艺制备的替米沙坦左氨氯地平双层片具有更优的稳定性，替米沙坦和苯磺酸左氨氯地平含量均匀度更好，溶出曲线与对照药替米沙坦片苯磺酸氨氯地平片更接近。
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1.一种复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，包括：
2.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，替米沙坦层颗粒中，替米沙坦原料、碱性试剂、黏合剂、填充剂、润滑剂的质量比为80：25～35：20～30：300～360：6～10；
3.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，替米沙坦层颗粒中，黏合剂为聚维酮，优选为聚维酮K25；
4.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，左氨氯地平层颗粒中，左氨氯地平层的辅料包括填充剂、着色剂和助流剂；优选地，苯磺酸左氨氯地平、填充剂、着色剂和助流剂的质量比为3.47：160～220：1～5：1～5；优选地，所述填充剂为微晶纤维素或者微晶纤维素、玉米淀粉的组合物或者微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉三者的组合物；所述微晶纤维素优选为微晶纤维素102；优选地，所述着色剂为黄氧化铁、黑氧化铁的组合物；优选地，所述助流剂为胶态二氧化硅。
5.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，左氨氯地平层颗粒中，苯磺
6.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，将苯磺酸左氨氯地平原料与着色剂、助流剂和一部分填充剂进行预混获得预混料，将预混料与剩余的填充剂进行混合；
7.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，替米沙坦原料与苯磺酸左氨氯地平原料的质量比为79～81:3.0～4.0。
8.一种复方替米沙坦左氨氯地平片，其特征是，由权利要求1～7任一所述的制备方法获得。
9.如权利要求8所述的复方替米沙坦左氨氯地平片，其特征是，双层片芯硬度150～250N。
10.如权利要求8所述的复方替米沙坦左氨氯地平片，其特征是，替米沙坦层与左氨氯地平层的重量比为470～490：190～210。
...【技术特征摘要】
1.一种复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，包括：
2.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，替米沙坦层颗粒中，替米沙坦原料、碱性试剂、黏合剂、填充剂、润滑剂的质量比为80：25～35：20～30：300～360：6～10；
3.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，替米沙坦层颗粒中，黏合剂为聚维酮，优选为聚维酮k25；
4.如权利要求1所述的复方替米沙坦左氨氯地平片的制备方法，其特征是，左氨氯地平层颗粒中，左氨氯地平层的辅料包括填充剂、着色剂和助流剂；优选地，苯磺酸左氨氯地平、填充剂、着色剂和助流剂的质量比为3.47：160～220：1～5：1～5；优选地，所述填充剂为微晶纤维素或者微晶纤维素、玉米淀粉的组合物或者微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉三者的组合物；所述微晶纤维素优选为微晶纤维素102；优选地，所述着色剂为黄氧化铁、黑氧化铁的组合物；优选地，...
【专利技术属性】
技术研发人员：田振虎，付文艳，邹金凤，吴对荣，赵利军，刘玉芹，孙振江，邵涛明，郑培潇，张妍，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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