【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及一种苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊及其制备方法。
技术介绍
1、这里的陈述仅提供与本专利技术相关的
技术介绍
，而不必然地构成现有技术。
2、左氨氯地平与氨氯地平是左旋体与外消旋体的关系，左氨氯地平的降压作用相当于氨氯地平的2倍。左氨氯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药，选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，但不影响血浆钙浓度，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。直接作用于外周动脉血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压，通常口服起始剂量为2.5mg qd。
3、盐酸贝那普利为肾素-血管紧张素-醛固酮系统转换酶抑制剂，能逆转左室肥厚和高血压引起的血管结构改变，有利于肾血流动力学效应，在扩血管降压同时对肾功能有改善及保护作用。
4、苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的药物组合物一般用于高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛。
5、专利技术人在开发复方制剂的实验过程中发现，苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利直接接触时，两种物质之间会发生相互作用，在稳定性放置过程中，左氨氯地平杂质及贝那普利杂质成倍增加，严重影响药物的稳定性、药效和安全性。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的不足
2、为了实现上述目的，本专利技术是通过如下的技术方案来实现：
3、第一方面，本专利技术提供一种苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其内容物包括盐酸贝那普利包衣片、苯磺酸左氨氯地平颗粒以及赋形剂，苯磺酸左氨氯地平颗粒在造粒时使用的磷酸氢钙粉末经过粉碎处理，磷酸氢钙粉末的粒径为70μm≤d90≤150μm，10μm≤d50≤50μm，磷酸氢钙表面ph值＞7。
4、在一些实施例中，所述复方胶囊中，盐酸贝那普利与苯磺酸左氨氯地平的质量比为10:3-5。
5、在一些实施例中，所述盐酸贝那普利包衣片的赋形剂选自一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮、氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80中的一种或其组合。
6、优选的，所述所述盐酸贝那普利包衣片，按质量份计，由以下组分组成：盐酸贝那普利10份，一水乳糖37-39份，预胶化淀粉9-11份，微晶纤维素9-11份，胶态二氧化硅0.8-1.5份，交联聚维酮1.5-2.5份，氢化蓖麻油3-5份，羟丙甲纤维素4-5份，聚山梨酯80 0.1-0.2份。
7、一水乳糖：填充剂；
8、预胶化淀粉：填充剂；
9、微晶纤维素：填充剂；
10、胶态二氧化硅：助流剂；
11、交联聚维酮：崩解剂；
12、氢化蓖麻油：润滑剂；
13、羟丙甲纤维素：薄膜包衣成分。
14、聚山梨酯80：表面活性剂(用于薄膜包衣塑形)。
15、进一步优选的，所述盐酸贝那普利包衣片的包衣薄膜为羟丙甲纤维素和聚山梨酯80的混合物。
16、在一些实施例中，苯磺酸左氨氯地平的赋形剂选自磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁中的一种或多种的组合。
17、磷酸氢钙：填充剂、稳定剂；
18、微晶纤维素：填充剂；
19、交联羧甲纤维素钠：崩解剂；
20、硬脂酸镁：润滑剂。
21、优选的，苯磺酸左氨氯地平的组合物为苯磺酸左氨氯地平与交联羧甲纤维素钠、磷酸氢钙、微晶纤维素和硬脂酸镁的混合物，其中，苯磺酸左氨氯地平颗粒由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和磷酸氢钙混合造粒而成。硬脂酸镁为润滑剂，参与制粒的话，压饼结合性较差，不成粒，并且具有疏水性，可能影响原料药的溶出，所以在造粒过程中不加入硬脂酸镁。
22、进一步优选的，苯磺酸左氨氯地平的组合物，按质量份计，由以下组分组成：苯磺酸左氨氯地平3-5份，磷酸氢钙90-100份，交联羧甲纤维素钠3-7份，微晶纤维素85-105份，硬脂酸镁1-5份。
23、第二方面，本专利技术提供所述苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊的制备方法，包括如下步骤：
24、将盐酸贝那普利、一水乳糖、预胶化淀粉和水进行湿法造粒，干燥、整粒后，按比例加入微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅、氢化蓖麻油混合、压片、包衣，制得盐酸贝那普利微片；
25、将苯磺酸左氨氯地平、粉碎后的磷酸氢钙粉末、1/3-3/4的微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠混合，进行干法制粒；然后将干法制粒后的颗粒与剩余微晶纤维素、硬脂酸镁混合，得左氨氯地平混合组分；
26、将盐酸贝那普利微片与左氨氯地平混合组分填充胶囊，即得复方胶囊。
27、专利技术人在实验中发现，苯磺酸左氨氯地平对湿热不稳定，不能进行湿法造粒，只能进行直接混合或低温(小于35℃)干法造粒，但由于活性成分占比较低，直接混合工艺，流动性较差且混合均匀性较难达到。所以进行干法造粒，干法造粒时，一般采用大粒径磷酸氢钙颗粒，以提高流动性。
28、而粉碎前的大粒径无水磷酸氢钙的表面是弱酸性，而当将大粒径无水磷酸氢钙粉碎后，其表面变为弱碱性，试验中发现粉碎后磷酸氢钙对苯磺酸左氨氯地平更加稳定。但是粉碎后的无水磷酸氢钙的粒径较小，且不规则，导致流动性较差，难以满足苯磺酸左氨氯地平的正常干法造粒需求。
29、专利技术人将苯磺酸左氨氯地平、粉碎后的磷酸氢钙粉末、1/3-3/4的微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠混合，进行干法制粒；然后将干法制粒后的颗粒与剩余微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀时，可以有效保证苯磺酸左氨氯地平活性成分的均匀程度。
30、在一些实施例中，在进行胶囊填充时，先填充盐酸贝那普利包衣片，再填充左氨氯地平混合组分。
31、在一些实施例中，所述干法制粒的温度≤35℃。
32、上述本专利技术的一种或多种实施例取得的有益效果如下：
33、①本专利技术的组合物中，盐酸贝那普利组分为薄膜包衣片，左氨氯地平组分为混合颗粒。盐酸贝那普利组分进行包衣，为更好与苯磺酸左氨氯地平隔离，两种原料药直接接触容易产生化学反应，长期放置不稳定，造成氨氯地平杂质d升高。同时装入1粒胶囊中，既保证不发生反应，质量稳定性，又保证同时服用，提高依从性并在体内起到协同作用。
34、②本专利技术的左氨氯地平贝那普利胶囊组合物中，左氨氯地平组分中磷酸氢钙采用粉碎后的无水磷酸氢钙，粉碎至70μm≤d90≤150μm，10μm≤d50≤50μm、粉碎前的大粒径无水磷酸氢钙的表面是弱酸性的，与苯磺酸左氨氯地平混合后发现杂质增长明显，不稳定。而专利技术人发现，对磷酸氢钙进行粉碎处理后，磷酸氢钙表面为弱碱性，能够保证苯磺酸左氨氯地本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：其内容物包括盐酸贝那普利包衣片、苯磺酸左氨氯地平颗粒以及赋形剂，苯磺酸左氨氯地平颗粒在造粒时使用的磷酸氢钙粉末经过粉碎处理，磷酸氢钙粉末的粒径为70μm≤D90≤150μm，10μm≤D50≤50μm，且磷酸氢钙表面pH值＞7.0。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：所述复方胶囊中，盐酸贝那普利与苯磺酸左氨氯地平的质量比为10:3-5。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：所述盐酸贝那普利包衣片的赋形剂选自一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮、氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：所述所述盐酸贝那普利包衣片，按质量份计，由以下组分组成：盐酸贝那普利10份，一水乳糖37-39份，预胶化淀粉9-11份，微晶纤维素9-11份，胶态二氧化硅0.8-1.5份，交联聚维酮1.5-2.5份，氢化
5.根据权利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：苯磺酸左氨氯地平的赋形剂选自磷酸氢钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求4所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：苯磺酸左氨氯地平的组合物为苯磺酸左氨氯地平颗粒与交联羧甲纤维素钠、磷酸氢钙、微晶纤维素和硬脂酸镁的混合物，其中，苯磺酸左氨氯地平颗粒由苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素和磷酸氢钙混合造粒而成。
7.根据权利要求6所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：苯磺酸左氨氯地平的组合物，按质量份计，由以下组分组成：苯磺酸左氨氯地平3-4份，磷酸氢钙90-100份，交联羧甲纤维素钠3-7份，微晶纤维素85-105份，硬脂酸镁1-5份。
8.权利要求1-7任一所述苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊的制备方法，其特征在于：在进行胶囊填充时，先填充盐酸贝那普利包衣片，再填充左氨氯地平混合组分。
10.根据权利要求7所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊的制备方法，其特征在于：所述干法制粒的温度≤35℃。
...【技术特征摘要】
1.一种苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：其内容物包括盐酸贝那普利包衣片、苯磺酸左氨氯地平颗粒以及赋形剂，苯磺酸左氨氯地平颗粒在造粒时使用的磷酸氢钙粉末经过粉碎处理，磷酸氢钙粉末的粒径为70μm≤d90≤150μm，10μm≤d50≤50μm，且磷酸氢钙表面ph值＞7.0。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：所述复方胶囊中，盐酸贝那普利与苯磺酸左氨氯地平的质量比为10:3-5。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：所述盐酸贝那普利包衣片的赋形剂选自一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮、氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊，其特征在于：所述所述盐酸贝那普利包衣片，按质量份计，由以下组分组成：盐酸贝那普利10份，一水乳糖37-39份，预胶化淀粉9-11份，微晶纤维素9-11份，胶态二氧化硅0.8-1.5份，交联聚维酮1.5-2.5份，氢化蓖麻油3-5份，羟丙甲纤维素4-5份，聚山梨酯80 0.1-0.2份；
5.根据权利要求1所述的苯磺酸左...
【专利技术属性】
技术研发人员：江鸿，张雁，孙振江，张孟，赵利军，王永武，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。