本发明专利技术公开了一种替米沙坦溴代遗传毒性杂质的检测方法，属于医药分析技术领域。所述检测方法通过将含有替米沙坦的供试品溶液通过高效液相色谱进行检测，得到待测物质中替米沙坦以及溴代遗传毒性杂质的含量。供试品溶液的制备方法为：取替米沙坦样品，加入冰醋酸，超声加热溶解，然后加入乙腈稀释，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液；流动相A为磷酸水溶液，流动相B为乙腈。本发明专利技术采用上述检测方法，三种溴代遗传毒性杂质的分离度良好，专属性强，准确度和灵敏度高，耐用性好，同时通过冰醋酸助溶，确保替米沙坦及其杂质的性质不发生变化，检测稳定性好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药分析，尤其涉及一种替米沙坦溴代遗传毒性杂质的检测方法。
技术介绍
1、本专利技术
技术介绍
中公开的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、替米沙坦氨氯地平片由boehringer ingelheim pharmaceutica ls inc研发，于2009年10月16日获美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，之后于2010年7月10日获得欧洲药物管理局(ema)批准，于2010年7月23日获得日本药品和医疗器械管理局(pmda)批准，于2017年9月20日获批国家药品监督管理局(nmpa)批准。商品名为twynsta，替米沙坦为目前上市的arb中降压幅度和达标率较高的arb，其和氨氯地平的联合在高血压治疗中是很具优势的组合。替米沙坦氨氯地平片是由替米沙坦和苯磺酸氨氯地平组成的复方制剂(双层片)，由德国勃林格殷格翰研发，商品名为是在全球范围内广受欢迎的固定复方制剂降压药，包含了血管紧张素ii受体拮抗剂+钙离子拮抗剂两个成份，用于治疗原发性高血压。
3、
4、替米沙坦在其制备过程中，极易产生如下溴代结构的遗传毒性杂质，其含量直接影响产品的质量品质，杂质产生的过程如下所示。
5、杂质ⅰ为替米沙坦制备工艺中(双咪唑和4'-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯反应，生成替米沙坦羧酸甲酯，经水解后得到替米沙坦)的起始物料，且为替米沙坦中国药典标准杂质，结构如下：
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7、杂质h为替米沙坦制备工艺中(双咪唑与4'-溴甲基联苯-2-叔丁酯反应，生成替米沙坦羧酸叔丁酯，经水解后得到替米沙坦)的起始物料，且为替米沙坦ep标准收载杂质，结构如下：
8、
9、氰基杂质为替米沙坦制备工艺中(双咪唑与2-氰基-4'-卤代甲基联苯经缩合、高温水解制得替米沙坦)的起始物料，结构如下：
10、
11、因此需对上述杂质建立相应的质控方法，并将其按特定杂质进行质控，进一步提高原料质量。
12、专利cn 107966519 b(授权公告日：2020.05.26)公开了一种高效液相色谱分析方法及替米沙坦药中杂质的检测方法，其检测了替米沙坦中的8种杂质。由于替米沙坦微溶于甲醇，其采用了氢氧化钠的甲醇溶液作为稀释液，同时以含有磷酸盐和正戊烷磺酸盐的水溶液作为第一流动相，以甲醇和乙腈作为第二流动相。然而，由于检测杂质中含有酯类化合物，采用氢氧化钠作为稀释剂，在柱温较高时很可能造成酯的水解，从而导致检测的稳定性下降。同时，该专利采用含有磷酸盐和正戊烷磺酸盐的水溶液作为第一流动相，属于离子对试剂，而离子对试剂会对色谱柱造成不可逆的伤害，离子对试剂和固定相结合产生不可逆吸附，进而影响固定相活性位点；而且离子对试剂对ph值比较敏感，配制流动相时要求精确度较高，否则直接影响实验的重复性和重现性。
13、专利cn 110836943b(2022.02.15)公开了一种用于替米沙坦片和替米沙坦胶囊杂质检测的分析方法，其同样以氢氧化钠甲醇溶液作为稀释剂，可能会造成检测不稳定；其液相色谱条件中，流动相a和流动相b中均含有磷酸二氢钾溶液，当有机溶剂的比例过高时，易导致盐析出，从而导致色谱柱堵塞，损害整个色谱系统。
14、因此，如何提供一种耐用性好、对检测杂质影响小的替米沙坦溴代遗传毒性杂质的检测方法是亟待解决的问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种替米沙坦溴代遗传毒性杂质的检测方法，该检测方法准确度和灵敏度高、专属性强、耐用性好，操作简单，大大节约了检测成本和检测时间。
2、本专利技术提供了一种替米沙坦溴代遗传毒性杂质的检测方法，包括如下步骤：
3、通过将含有替米沙坦的供试品溶液在高效液相色谱中进行检测，得到待测物质中替米沙坦以及溴代遗传毒性杂质的含量；
4、所述溴代遗传毒性杂质如下：式(i)为杂质i，式(ii)为杂质h，式(iii)为氰基杂质：
5、
6、所述供试品溶液的制备方法为：取替米沙坦样品，加入冰醋酸，超声加热溶解，然后加入乙腈稀释，摇匀，滤过，取滤液作为供试品溶液；
7、其中，高效液相色谱的检测流动相包括流动相a和流动相b，所述流动相a为磷酸水溶液，所述流动相b为乙腈；检测波长为205～215nm；
8、所述高效液相色谱检测过程中采用梯度洗脱的方式使流动相通过色谱柱，所述梯度洗脱程序如下：0～5min：50％流动相a，50％流动相b；5～24min：50～5％流动相a，50～95％流动相b；24～40min：5％流动相a，95％流动相b。
9、优选的，所述替米沙坦样品和冰醋酸的添加量之比为30:0.1～0.3，mg:ml。
10、优选的，所述超声加热溶解步骤中，超声频率为30～50khz，超声加热时间为20～40min，超声加热的温度为60～80℃。
11、优选的，所述供试品溶液的制备步骤中，替米沙坦样品与乙腈的用量比为30:8～12，mg:ml。
12、优选的，所述高效液相色谱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。
13、优选的，所述高效液相色谱检测时的柱温为25～35℃。
14、优选的，所述高效液相色谱检测时的进样量为15～25μl，流动相流速为0.8-1.2ml/min。
15、优选的，所述磷酸水溶液的ph为2.0～3.0；优选的，所述磷酸水溶液的ph为2.0。
16、优选的，所述高效液相色谱检测中溴代遗传毒性杂质的含量测定方法具体为：
17、取所述溴代遗传毒性杂质的混合对照品溶液、含有替米沙坦的供试品溶液、对照品和供试品的混合溶液分别通过高效液相色谱仪分析，按外标法以峰面积计算，得到替米沙坦以及溴代遗传毒性杂质的含量；如果没有与混合对照品溶液保留时间一致的色谱峰，则判断替米沙坦样品中不含所述溴代遗传毒性杂质。
18、与现有技术相比，本专利技术取得了以下有益效果：
19、(1)本专利技术采用上述检测方法，可以实现对替米沙坦中三种溴代遗传毒性杂质的检测，三种杂质的分离度良好，专属性强，准确度和灵敏度高，而且色谱条件耐用性好，流动相及色谱柱等无需采用特殊处理，检测成本低；
20、(2)本专利技术没有使用强碱性溶剂溶解替米沙坦样品，确保替米沙坦及其杂质的性质不发生变化，检测稳定性好；
21、(3)本专利技术三种杂质覆盖了替米沙坦的三种生产工艺，因此具有良好的通用性，可以实现对替米沙坦的高效质量监控。
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【技术保护点】
1.一种替米沙坦溴代遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述替米沙坦样品和冰醋酸的添加量之比为30:0.1～0.3，mg:mL。
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述超声加热溶解步骤中，超声频率为30～50KHz，超声加热时间为20～40min，超声加热的温度为60～80℃。
4.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备步骤中，替米沙坦样品与乙腈的用量比为30:8～12，mg:mL。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱。
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测时的柱温为25～35℃。
7.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测时的进样量为15～25μL，流动相流速为0.8-1.2mL/min。
8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述磷酸水溶液的pH为2.0～3.0。
9.如权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述磷酸水溶液的pH为2.0。
10.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测中溴代遗传毒性杂质的含量测定方法具体为：
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【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦溴代遗传毒性杂质的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述替米沙坦样品和冰醋酸的添加量之比为30:0.1～0.3，mg:ml。
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述超声加热溶解步骤中，超声频率为30～50khz，超声加热时间为20～40min，超声加热的温度为60～80℃。
4.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的制备步骤中，替米沙坦样品与乙腈的用量比为30:8～12，mg:ml。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述高效液相色谱采用...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑培潇，吕佳，孙振江，赵利军，邵涛明，林红杰，刘玉芹，田振虎，
申请(专利权)人：山东创新药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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