一种1,3‑二甲基‑5‑苯基尿嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1,3‑二甲基‑5‑苯基尿嘧啶的制备方法，包括：将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，维持温度在0～5℃，搅拌1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；室温下，将1,3‑二甲基尿嘧啶、铜盐催化剂加入溶剂中搅拌混合，然后分批加入苯基重氮四氟硼酸盐，加入完毕后，在室温搅拌反应8‑12h，分离提纯，得到1,3‑二甲基‑5‑苯基尿嘧啶。本发明专利技术的制备方法操作简单，反应路线短，节省了反应时间，产率高，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于尿嘧啶类化合物的制备领域，特别涉及一种1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的制备方法。
技术介绍
5-苯基取代的尿嘧啶类化合物及其核苷类衍生物具有抗病毒和抗肿瘤等多种生物活性，同时5-芳基取代的尿嘧啶经常用于核苷酸、寡核苷酸标记和DNA在生物分析中的应用。(Fukuda,M.；Nakamura,M.；Takada,T.；Yamana,K..TetrahedronLetters,2010,51(13):1732-1735.；Jacobsen,M.F.；Ferapontova,E.E.；Gothelf,K.V..Organic&BiomolecularChemistry,2009,7(5):905-908.；Pesnot,T.；Wagner,G.K..Organic&BiomolecularChemistry,2008,6(16):2884-2891.；Cahova,H.；Havran,L.；Brazdilova,P.；Pivonkova,H.；Pohl,R.；Fojta,M.；Hocek,M..AngewandteChemie,InternationalEdition,2008,47(11):2059-2062.)。另外，该类化合物也是重要的药物合成中间体。文献报道的1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶化合物的制备方法主要有四种，方法一：以1,3-二甲基尿嘧啶和溴化苯为原料在醋酸钯为催化剂和碱的作用下加热到130℃并氮气保护反应12小时得到1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶，产率为79％。(Kim,K.H.；Lee,H.S.；Kim,J.N.TetrahedronLetters,2011,52(47):6228-6233.)方法二：首先以5取代的1,3-二甲基尿嘧啶的碘化合物和金属锌在四氢呋喃下70℃反应3小时得到5-取代的1,3-二甲基尿嘧啶的碘化锌化合物，第二步将5-取代的1,3-二甲基尿嘧啶的碘化锌化合物和碘苯为原料在钯催化剂下四氢呋喃中室温反应1h得到1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶，产率为83％。(Prasad,A.S.B.；Stevenson,T.M.；Citineni,J.R.；Nyzam,V.；Knochel,P..Tetrahedron,1997,53(21):7237-7254.)；方法三：5-溴-1,3-二甲基尿嘧啶和苯在光照射下发生自由基反应得到1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶，产率仅为11％。(Seki,K.；Matsuda,K.；Bando,Y.；Ohkura,K..Chemical&PharmaceuticalBulletin,1988,36(12):4737-4748.)；方法四：5-溴-1,3-二甲基尿嘧啶和苯基三氟硼酸钾在钯催化剂和碱作用下以甲苯和水(6:1)为溶剂加热到90℃氮气保护反应得到1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶，产率为88％。(Molander,G.A.；Fumagalli,T.JournalofOrganicChemistry,2006,71(15):5743-5747.)合成方法一的反应方程式：合成方法二的反应方程式：合成方法三的反应方程式：合成方法四的反应方程式：在上述四种合成方法中方法一、二和四所需要的催化剂比较昂贵，增加了工业成本，不利于工业化生产。方法三中所用的自由基光反应产率很低，约10％左右，不适合工业生产。因此，开发新型的1,3二甲基-5-苯基尿嘧啶合成工艺具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的制备方法，该方法以铜盐为催化剂，将1,3-二甲基尿嘧啶与苯基重氮四氟硼酸盐反应制得1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶，操作简便，同时提高了收率。同时制备方法起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生产，具有良好的应用前景。本专利技术的一种1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的制备方法，包括：(1)将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，维持温度在0～5℃，搅拌1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；(2)室温下，将1,3-二甲基尿嘧啶、铜盐催化剂加入溶剂中搅拌混合，然后分批加入步骤(1)中的苯基重氮四氟硼酸盐，加入完毕后，在室温搅拌反应8-12h，分离提纯，得到1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶。所述步骤(1)中苯胺、氟硼酸水溶液、亚硝酸钠的比例关系为1mol：220～330g(氟硼酸水溶液的质量)：1～1.5mol。所述氟硼酸水溶液的规格为40％的氟硼酸水溶液。所述步骤(2)中1,3-二甲基尿嘧啶、苯基重氮四氟硼酸盐和铜盐催化剂的摩尔比为1.0：1.0～2.0：0.05～0.2。所述铜盐催化剂为CuCl、CuBr或CuI。所述步骤(2)中1,3-二甲基尿嘧啶与溶剂的比例为1.0g:1～20mL。所述溶剂为DMSO。所述步骤(2)中分批加入苯基重氮四氟硼酸盐所用的时间为0.5～1h。所述步骤(2)中分离提纯的步骤为：加乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，重结晶得到产物。所述1,3-二甲基尿嘧啶与乙酸乙酯和无水硫酸钠的用量的比例为1g:1～10mL:0.1～1g；所述重结晶溶剂为95％(v/v)乙醇。本专利技术以苯胺和40％氟硼酸水溶液为原料，与亚硝酸钠反应制得苯基重氮四氟硼酸盐，而后以氯化亚铜等铜盐为催化剂，与1,3-二甲基尿嘧啶反应制得1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶，收率可达80％。本专利技术1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶化合物的合成路线：1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的结构式为：化合物熔点：146-148℃；性状：白色固体；1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.46(s,3H),3.50(s,3H),7.32(s,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.52(d,J＝7.0Hz,2H)。1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的核磁共振碳谱数据如下：13CNMR(101MHz,CDCl3)δ28.28,37.12,114.44,127.88,128.30,128.46,132.89,140.41,151.50,162.35。有益效果本专利技术的制备方法操作简单，反应路线短，节省了反应时间，产率高，成本低，适于工业化生产。附图说明图1为实施例3中化合物1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的核磁共振氢谱；图2为实施例3中化合物1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的核磁共振碳谱。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例1将苯胺46.5g(0.5mol)、水250mL、40％氟硼酸水溶液220g(1mol)，于0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠36.5g(0.55mol)和100mL水的溶液，滴毕后维持0～5℃继续搅拌反应2h，反应毕，抽滤，得到白色苯基重氮四氟硼酸盐83.1g，收率86.6％，直接用于下步反应。实施例2将苯胺46本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1,3‑二甲基‑5‑苯基尿嘧啶的制备方法，包括：(1)将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，维持温度在0～5℃，搅拌1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；(2)室温下，将1,3‑二甲基尿嘧啶、铜盐催化剂加入溶剂中搅拌混合，然后分批加入步骤(1)中的苯基重氮四氟硼酸盐，加入完毕后，在室温搅拌反应8‑12h，分离提纯，得到1,3‑二甲基‑5‑苯基尿嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的制备方法，包括：(1)将苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，维持温度在0～5℃，搅拌1～2h，抽滤，得到苯基重氮四氟硼酸盐；(2)室温下，将1,3-二甲基尿嘧啶、铜盐催化剂加入溶剂中搅拌混合，然后分批加入步骤(1)中的苯基重氮四氟硼酸盐，加入完毕后，在室温搅拌反应8-12h，分离提纯，得到1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶。2.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中苯胺、氟硼酸水溶液、亚硝酸钠的比例关系为1mol：220～330g：1～1.5mol。3.根据权利要求1或2所述的一种1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述氟硼酸水溶液的规格为40％的氟硼酸水溶液。4.根据权利要求1所述的一种1,3-二甲基-5-苯基尿嘧啶的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中1,3-二甲基尿嘧啶、苯基重氮四氟硼酸盐和铜盐催化剂的摩尔比为1.0：1.0～2.0：0.05～0.2。5.根据权利要求1或4所...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，欧阳余庆，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：上海;31