本发明专利技术公开了一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物的合成的技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物，包括1‑胸腺嘧啶‑L‑丙氨酸、1‑胞嘧啶‑ L‑丙氨酸和1‑尿嘧啶‑L‑丙氨酸，对应的化学结构式分别为、和。本发明专利技术还具体公开了该1‑胸腺嘧啶‑L‑丙氨酸、1‑胞嘧啶‑ L‑丙氨酸和1‑尿嘧啶‑L‑丙氨酸的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术合成的嘧啶类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的嘧啶类氨基酸衍生物相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物的合成
，具体涉及一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤一直是危害人类健康的最重要问题之一。目前，世界上大约有1/3的人患癌症，并且有1/4的人死于癌症，因此肿瘤的防治工作一直是医药研究领域的重点。当前最常用的治疗方法是放疗、化疗，但这些方法存在严重的弊端，放疗和化疗对致病细胞的选择性不高，在杀伤致病细胞的同时，对正常细胞也存在很大的威胁。并且如果用外科手术方法，费用高且对生命体本身具有伤害性，可能引发很多复杂的并发症。为了减少在肿瘤治疗过程中对生命体带来的危害，抗肿瘤药物的研发与研制一直是现代生物医药领域的研究要点。随着科技的发展，抗肿瘤药物的发展也表现出“药物使用从单一到联合、ADC类药物、免疫治疗类靶向药物、基因治疗”4大趋势。所以，研制选择性更高、对癌症治疗更有效、无毒无创伤的肿瘤特效药物是国际医药领域的重要研究方向。专利申请号为CN201010158916.1的专利披露了一类嘧啶并环衍生物，其结构式为：其中R1为未被取代或被1-5个取代基V取代的苯基C1-6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、羧基C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二 (C1-6烷基 ) 胺基、氨基甲酰基、C1-6烷基胺基羰基或C1-6烷基胺基磺酰基；R2为氢原子、卤素原子、氰基、氨基、羟基、C3-6环烷基或未被取代或被卤素原子、羟基、 氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3选自C1-6烷基；Q为未被取代或被1-5个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、C1-6烷基或C1-6烷基胺基。专利申请号为CN99816278.7的专利披露了如下所示结构的嘧啶衍生物，其结构式为：基中R1选自氢气、C1-6烷基、苄基、2-苯基乙基、C3-5链烯基、N-苯二酰亚氨基-C1-4烷基、C3-5链炔基或C3-6烷基；Rx选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、巯基、羧基、氨磺酰、甲酰胺基、脲基或氨基甲酰基或其它含碳原子基团等；Q1、Q2独立选自芳基、5-或6-元单环部分和9或10-元双环杂环部分。专利申请号为CN96195500.7的专利披露了如下式所示的嘧啶核酸衍生物，其中R1表示芳基，R2表示低级烷基，R3表示衍生自氨基酸的酰基，R4表示氢原子或氟院子，*表示其所指的碳原子构型是（S）或（R）。然而上述嘧啶类氨基酸衍生物的合成一定程度上存在工艺复杂和收率较低（一般为10%-30%）的缺点。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物及其制备方，该嘧啶类丙氨酸衍生物能够用于制备治疗肿瘤的药物，嘧啶类丙氨酸衍生物是一种与DNA和RNA相似的化学物质，可进行人工合成，用以进行生物学研究或医学治疗。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺嘧啶-L-丙氨酸、1-胞嘧啶-L-丙氨酸和1-尿嘧啶-L-丙氨酸，对应的化学结构式分别为、和。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1-胸腺嘧啶-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）在有机碱催化剂的作用下，步骤（1）所得产物N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯与胸腺嘧啶化合反应生成胸腺嘧啶的丙氨酸衍生物；（3）将步骤（2）反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到1-胸腺嘧啶-L-丙氨酸。进一步优选，步骤（1）中的氨基保护基为芐氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、芴甲氧基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲氧羰基或乙氧羰基，步骤（2）中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-烯（DBU）或四甲基胍（TMG）。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1-胞嘧啶-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）将氢化钠加入到胞嘧啶的有机溶液中，所得悬液于0℃静置后加入氨基保护试剂，然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涤，干燥得到导入氨基保护基的胞嘧啶化合物单体；（3）在有机碱催化剂的作用下，步骤（2）所得产物与N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯化合反应生成胞嘧啶的丙氨酸衍生物；（4）将步骤（3）反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到1-胞嘧啶-L-丙氨酸。进一步优选，步骤（1）中的氨基保护基为芐氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、芴甲氧基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲氧羰基或乙氧羰基，步骤（2）中溶解胞嘧啶的有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜，步骤（2）中的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯、N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺或氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，步骤（3）中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-烯（DBU）或四甲基胍（TMG）。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1-尿嘧啶-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）在有机碱催化剂的作用下，步骤（1）所得产物N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯与尿嘧啶化合反应生成尿嘧啶的丙氨酸衍生物；（3）将步骤（2）反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到1-胸腺嘧啶-L-丙氨酸。进一步优选，步骤（1）中的氨基保护基为芐氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、芴甲氧基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲氧羰基或乙氧羰基，步骤（2）中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-烯（DBU）或四甲基胍（TMG）。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物，其特征在于该药物组合物由上述嘧啶类丙氨酸衍生物或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐和可药用辅料组成。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术合成的嘧啶类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的嘧啶类氨基酸衍生物相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%以上。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物，其特征在于包括1‑胸腺嘧啶‑L‑丙氨酸、1‑胞嘧啶‑L‑丙氨酸和1‑尿嘧啶‑L‑丙氨酸，对应的化学结构式分别为、和。
【技术特征摘要】
1.一种可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物，其特征在于包括1-胸腺嘧啶-L-丙氨酸、1-胞嘧啶-L-丙氨酸和1-尿嘧啶-L-丙氨酸，对应的化学结构式分别为、和。2.一种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1-胸腺嘧啶-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）在有机碱催化剂的作用下，步骤（1）所得产物N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯与胸腺嘧啶化合反应生成胸腺嘧啶的丙氨酸衍生物；（3）将步骤（2）反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到1-胸腺嘧啶-L-丙氨酸。3.根据权利要求2所述的可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的氨基保护基为芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，步骤（2）中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-烯或四甲基胍。4.一种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的嘧啶类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于1-胞嘧啶-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）将氢化钠加入到胞嘧啶的有机溶液中，所得悬液于0℃静置后加入氨基保护试剂，然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涤，干燥得到导入氨基保护基的胞嘧啶化合物单体；（3）在有机碱催化剂的作用下，步骤（2）所得产物与N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯化合反应生成胞嘧啶的丙氨酸衍生物；（4）将步骤（3）反应所得产物...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐霆，赵茜怡，张全义，孟竺，杨刚刚，吕中原，史世会，王绪洋，徐存拴，
申请(专利权)人：河南师范大学，河南新乡华星药厂，
类型：发明
国别省市：河南;41
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