本发明专利技术公开了一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物的合成的技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物，包括9‑腺嘌呤‑L‑丙氨酸和9‑鸟嘌呤‑L‑丙氨酸，对应的化学结构式分别为和。本发明专利技术还具体公开了该9‑腺嘌呤‑L‑丙氨酸和9‑鸟嘌呤‑L‑丙氨酸的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术合成的嘌呤类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的嘌呤类氨基酸衍生物相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物的合成
，具体涉及一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤一直是危害人类健康的最重要问题之一。目前，世界上大约有1/3的人患癌症，并且有1/4的人死于癌症，因此肿瘤的防治工作一直是医药研究领域的重点。当前最常用的治疗方法是放疗、化疗，但这些方法存在严重的弊端，放疗和化疗对致病细胞的选择性不高，在杀伤致病细胞的同时，对正常细胞也存在很大的威胁。并且如果用外科手术方法，费用高且对生命体本身具有伤害性，可能引发很多复杂的并发症。为了减少在肿瘤治疗过程中对生命体带来的危害，抗肿瘤药物的研发与研制一直是现代生物医药领域的研究要点。随着科技的发展，抗肿瘤药物的发展也表现出“药物使用从单一到联合、ADC类药物、免疫治疗类靶向药物、基因治疗”4大趋势。所以，研制选择性更高、对癌症治疗更有效、无毒无创伤的肿瘤特效药物是国际医药领域的重要研究方向。申请号为CN96192662.7的专利披露了L-缬氨酸（2-[2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯盐酸盐（又称缬无环鸟苷盐酸盐）和其制备方法。申请号为CN97192606.9的专利披露了2-（2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-嘌呤-9-基）-甲氧基-1,3-丙二醇的L-单缬氨酸和其药用盐的制备方法。申请号为CN200910102876.6的专利披露了一种用于治疗乙型肝炎的嘌呤类衍生物的制备方法，其化学结构式如下：其中R1为氨基，R2为非甾类抗炎药阿司匹林酰基、布洛芬酰基或氟比洛芬酰基；R3为烃基或氢原子。申请号为CN201310019385.1的专利披露了一种腺嘌呤类新化合物及其盐的制备方法，其化学结构式如下：其中n=1、2或3，R1= -H及以下结构的酯基、、、或。然而上述嘌呤类氨基酸衍生物的合成一定程度上存在工艺复杂和收率较低（一般为10%-30%）的缺点。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物及其制备方，该嘌呤类丙氨酸衍生物能够用于制备治疗肿瘤的药物，嘌呤类丙氨酸衍生物是一种与DNA和RNA相似的化学物质，可进行人工合成，用以进行生物学研究或医学治疗。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物，其特征在于包括9-腺嘌呤-L-丙氨酸和9-鸟嘌呤-L-丙氨酸，对应的化学结构式分别为和。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于9-腺嘌呤-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）将氢化钠加入到腺嘌呤的有机溶液中，所得悬液于0℃静置后加入氨基保护试剂，然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涤，干燥得到导入氨基保护基的腺嘌呤化合物单体；（3）在有机碱催化剂的作用下，步骤（2）所得产物与N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯化合反应生成腺嘌呤的丙氨酸衍生物；（4）将步骤（3）反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到9-腺嘌呤-L-丙氨酸。进一步优选，步骤（2）中溶解腺嘌呤的有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜。进一步优选，步骤（1）中的氨基保护基为芐氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、芴甲氧基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲氧羰基或乙氧羰基，步骤（2）中的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯（ClCO2Bn）、氯甲酸-9-芴基甲酯（Fmoc-Cl）、氯甲酸烯丙酯（Alloc-Cl）、N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺（Teoc-OSu）或氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯（Troc-Cl）。进一步优选，步骤（3）中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-烯（DBU）或四甲基胍（TMG）。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于9-鸟嘌呤-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）在有机碱催化剂的作用下，2-氨基-6-氯嘌呤与N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯化合反应生成鸟嘌呤的丙氨酸衍生物；（3）将步骤（2）反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到9-鸟嘌呤-L-丙氨酸。进一步优选，步骤（1）中的氨基保护基为芐氧羰基（Cbz）、叔丁氧羰基（Boc）、芴甲氧基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、三甲基硅乙氧羰基（Teoc）、甲氧羰基或乙氧羰基。进一步优选，步骤（2）中的有机碱催化剂为1,8-二氮杂二环(5,4,0)-7-烯（DBU）或四甲基胍（TMG）。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物，其特征在于该药物组合物由嘌呤类丙氨酸衍生物或其与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐和可药用辅料组成。本专利技术所述的可用于肿瘤治疗的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术合成的嘌呤类丙氨酸衍生物结构形式新颖，与其它的嘌呤类氨基酸衍生物相比，取代位置与结构均有不同，且其产物产率较高，合成产率均在40%以上。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1合成9-腺嘌呤-L-丙氨酸的具体反应步骤包括：步骤1）合成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯2：在三苯基膦（Ph3P）（6.3g，24.00mmol）中逐滴加入无水四氢呋喃（THF）（100mL），在-78℃氩气气氛下，搅拌超过10min，再逐滴加入偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），得到的溶液搅拌10min。在N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸（5g，24.36mmol）中逐滴加入上述四氢呋喃混合溶液，搅拌超过20min。得到的溶液在-78℃条件下搅拌20min，然后常温条件下进一步搅拌2.5h。除去溶剂四氢呋喃，用层析柱（体积比为3:1的乙烷/乙酸乙酯）纯化粗制品。最后在乙酸乙酯/正已烷中重结晶进一步纯化得到白色固体化合物2（2.4g，产率53%）。步骤2）合成N-CBZ-腺嘌呤6：氢化钠（以60%的质量百分比溶在甘油中，2.36g，59.2mmol）加入溶解在二甲基甲酰胺中的腺嘌呤（化合物5，2g，14.8mmol）溶液中。将所得悬液放在0℃下45min后逐滴加入氨基保护试剂ClCO2Bn（88.7mL，622mmol），滴加超过1h。所得产物可在室温下进行搅拌，搅拌16h。产生的黄色溶液倒在冰水中，然后用盐酸溶液中和。由此产生的固体产物进行过滤，用H2O和Et2O洗涤后，进行干燥，得到的色粉未6（2.7g，产率70%）。步骤3）合成N-叔丁基-β-（N6-芐氧羰基-9-腺嘌呤）-L-丙氨酸3：在氩气气氛下，将二氮杂二环（DBU）（0.58g，3.8mmol）加入到N-CBC-腺嘌呤6（1.44g，5.34mmol）的无水二甲基甲酰胺（DMF）（5mL）溶液中。在1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物，其特征在于包括9‑腺嘌呤‑L‑丙氨酸和9‑鸟嘌呤‑L‑丙氨酸，对应的化学结构式分别为和。
【技术特征摘要】
1.一种可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物，其特征在于包括9-腺嘌呤-L-丙氨酸和9-鸟嘌呤-L-丙氨酸，对应的化学结构式分别为和。2.一种权利要求1所述的可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于9-腺嘌呤-L-丙氨酸的具体合成步骤为：（1）导入氨基保护基的L-丝氨酸在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的作用下被亲核试剂取代，同时与羟基所连的碳原子构型发生瓦尔登翻转生成N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯；（2）将氢化钠加入到腺嘌呤的有机溶液中，所得悬液于0℃静置后加入氨基保护试剂，然后用盐酸溶液中和，产生的固体产物经过滤，洗涤，干燥得到导入氨基保护基的腺嘌呤化合物单体；（3）在有机碱催化剂的作用下，步骤（2）所得产物与N-（叔-丁氧羰基1）-L-丝氨酸-内酯化合反应生成腺嘌呤的丙氨酸衍生物；（4）将步骤（3）反应所得产物脱去氨基保护基，经过滤，洗涤，干燥得到9-腺嘌呤-L-丙氨酸。3.根据权利要求2所述的可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中溶解腺嘌呤的有机溶剂为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜。4.根据权利要求2所述的可用于肿瘤治疗的嘌呤类丙氨酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中的氨基保护基为芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基，步骤（2）中的氨基保护试剂为氯甲酸苄酯、氯甲酸-9-芴基甲酯、氯甲酸烯丙酯、N-[2-(三甲基硅基)乙氧羰氧基]琥珀酰亚胺或氯甲酸-...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐霆，赵茜怡，张全义，孟竺，杨刚刚，吕中原，史世会，王绪洋，徐存拴，
申请(专利权)人：河南师范大学，河南新乡华星药厂，
类型：发明
国别省市：河南;41
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