一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法技术

本发明专利技术涉及一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法。该方法是利用环氧氯丙烷为起始原料，依次加入并与氨水、甲醛、双氧水、氯气、氨水、甲酰胺反应制备腺嘌呤。本发明专利技术原料价廉易得，操作简单，不使用三氯氧磷，工艺绿色环保、成本低，产品纯度高，收率高，适于规模化工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法
本专利技术涉及一种低成本高收率制备腺嘌呤的方法，属于医药生物化工

技术介绍
腺嘌呤(Ⅰ)，化学名为6-氨基嘌呤，是核酸的组成成分，参与遗传物质的合成。腺嘌呤具有重要的生理机能，能促进白细胞增生，用于防治各种原因引起的白细胞减少症，特别用于肿瘤化疗或其它原因引起的白细胞减少症。同时腺嘌呤还用于制备嘌呤类衍生物等药品，每年有数百吨腺嘌呤出口销往国际市场。现有腺嘌呤的制备方法主要有三种：次黄嘌呤法、丙二酸二乙酯法和腺苷法。次黄嘌呤法：文献J.Med.Chem.1966,9(1)143-144报道了以次黄嘌呤为原料,经三氯氧磷氯化、盐酸羟胺羟氨化、钯炭催化氢化制备腺嘌呤。CN104327081A提供了一种合成腺嘌呤的方法，以乙酰次黄嘌呤为原料，将其分散于1,2-二氯乙烷中，加入无水吡啶和三乙胺，再加入三氯氧磷进行反应，得到中间体；然后将中间体立即加入氨水/甲醇混合液中，进行氨解，制得腺嘌呤。产品收率为62.2％至65.1％。该方法使用吡啶、二氯乙烷等大量有毒有害的有机溶剂，且使用三氯氧磷，后处理产生大量废液，无法工业化生产。丙二酸二乙酯法：丙二酸二乙酯和甲脒盐酸盐于甲醇钠存在下缩合生成4,6-二羟基嘧啶，然后经硝化、三氯氧磷氯化制备4,6-二氯-5-硝基嘧啶，氨水氨化得4,6-二氨基-5-硝基嘧啶，再与甲酸、甲酰胺和保险粉环合而得腺嘌呤。中国专利文件CN102127081A进行了优化，以4,6-二氯-5-硝基嘧啶为原料，铁粉还原制备4,6-二氯-5-氨基嘧啶，再与甲酰胺、氨水‘一锅法’反应制备腺嘌呤；产品收率59-64.9％。该方法反应步骤长，操作繁琐，且使用三氯氧磷氯代和铁粉还原，后处理产生大量废液，三废治理量大，难于工业化生产。腺苷法：吕志东等，医药前沿2012年11期报告了“用腺苷制备腺嘌呤的合成新工艺研究”，利用腺苷在酸催化下经N-乙酰化制备乙酰腺嘌呤，然后于氢氧化钠水溶液水解制备腺嘌呤，该法原料价格较高，不易获得，且腺苷乙酰化时容易产生其它乙酰化副产物。综上，为了满足工业化生产的需求，需要开发一种成本低廉，收率高、绿色安全的腺嘌呤生产方法。为此提出本专利技术。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种低成本、高收率的腺嘌呤的制备方法，用于腺嘌呤工业化绿色、安全生产。本专利技术的技术方案如下：一种腺嘌呤的制备方法，以环氧氯丙烷为初始原料，采用一锅法制备，包括如下步骤：(1)环氧氯丙烷和氨水于醇溶剂中，于10-40℃温度下反应制得2-羟基-1,3-丙二胺；(2)向步骤(1)的反应物中加入甲醛，于10-40℃反应制得3,5-二氮杂环己醇；(3)向步骤(2)的反应物中加入双氧水，于10-40℃氧化生成3,5-二氮杂环己酮；(4)向步骤(3)的反应物中于20-28℃温度下缓慢通入氯气，于20-40℃氯代反应生成2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮；(5)向步骤(4)的反应物中加入氨水，于10-40℃反应生成4,5,6-三氨基嘧啶；(6)向步骤(5)的反应物中加入甲酰胺，于60-100℃温度下反应制得腺嘌呤。上述步骤(6)反应完成后，回收醇溶剂，向剩余物中加入活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。根据本专利技术优选的，步骤(1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.0-5.0):1。进一步优选，所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.3-3.5):1。根据本专利技术优选的，步骤(1)的反应温度为25至30℃。反应时间1-6小时；优选2-4小时。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.6):1；进一步优选，甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.1-1.3):1；步骤(2)的反应温度为25至30℃。反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。根据本专利技术优选的，步骤(3)中，双氧水和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.8):1；根据本专利技术优选的，步骤(3)的反应温度为25至30℃，反应时间1-5小时；优选1.5-2.5小时。根据本专利技术优选的，步骤(4)中，氯气和环氧氯丙烷的物质的量比为(4.0-6.0):1；步骤(4)的反应温度25至30℃。反应时间0.5-3小时；优选1-2小时。根据本专利技术优选的，步骤(5)中，氨水中氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(5.0-8.0):1；进一步优选，所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(6.0-6.5):1；步骤(5)的反应温度为25至30℃；反应时间1-6小时；优选反应时间3-4小时。根据本专利技术优选的，步骤(6)中，甲酰胺和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-2.0):1；优选步骤(6)的反应温度为75-90℃，反应时间2-8小时。本专利技术的方法反应路线如下：本专利技术的技术特点及优良效果：1、本专利技术以环氧氯丙烷为初始原料，先与氨水经开环取代和SN2取代反应生成2-羟基-1,3-丙二胺，2-羟基-1,3-丙二胺再与甲醛经分子内缩合生成3,5-二氮杂环己醇；然后通入氯气，经氯代反应生成2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮；2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮与氨水经氨基取代、氯化氢消除和亚胺化生成4,5,6-三氨基嘧啶；最后与甲酰胺于60-100℃经缩合反应制得目标产物腺嘌呤。各步骤反应完全，收率大幅度提高。收率可达90％以上，比
技术介绍
文献中一锅法反应制备腺嘌呤的收率提高了20％以上。2、本专利技术所述各个步骤均在同一反应器中完成，易于操作，设备投入大大降低。同时，各个中间产物不必分离，减少了废水废液的排放。3、本专利技术的方法从初始原料环氧氯丙烷，到各步骤加入的氨水、甲醛、双氧水、氯气、氨水、甲酰胺均为易购产品，且价格低廉，进一步降低了生产成本。4、本专利技术各步骤反应条件温和，前五步的优选温度接近于常温，节省热能消耗，降低成本。综上，本专利技术的原料价廉易得、操作简单、废水量少、节约热能，可使产品成本显著低，适于规模化绿色工业生产。具体实施方式以下所述的实施例详细说明了本专利技术，但是本专利技术不仅限于以下实施例。原料环氧氯丙烷、17-40％氨水、20-50％双氧水、20-50％甲醛、甲酰胺等均为市售产品。产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为(HPLC)。实施例中使用溶剂的浓度％均为质量百分比。利用25％氢氧化钠水溶液作为尾气吸收，吸收产生的氯化氢和过量氯气。说明：17-40％氨水是指氨在水中的质量分数17-40％，优选为质量分数30％的氨水。其他同类表达方式的含义与此相同。实施例1：腺嘌呤的制备向带有尾气吸收装置的250毫升反应釜中加入50克甲醇，9.3克(0.1摩尔)环氧氯丙烷，22.5克(0.33摩尔)25％氨水，25至30℃反应3小时；再加入11.0克(0.11摩尔)30％甲醛，25至30℃反应2小时；加入15.0克(0.13摩尔)30％双氧水，25至30℃反应2小时；于25至28℃之间缓慢通入33.0克(0.46摩尔)氯气，通毕，25至30℃反应1小时，加入35克(0.62摩尔)30％氨水，25至30℃反应3小时；加入6.8克(0.15摩尔)甲酰胺，加热，85至90℃反应2小时，同时回收蒸馏出的甲醇；回收甲醇后，加入0.5克本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种腺嘌呤的制备方法，以环氧氯丙烷为初始原料，采用一锅法制备，包括如下步骤：(1)环氧氯丙烷和氨水于醇溶剂中，于10‑40℃温度下反应制得2‑羟基‑1,3‑丙二胺；(2)向步骤(1)的反应物中加入甲醛，于10‑40℃反应制得3,5‑二氮杂环己醇；(3)向步骤(2)的反应物中加入双氧水，于10‑40℃氧化生成3,5‑二氮杂环己酮；(4)向步骤(3)的反应物中于20‑28℃温度下缓慢通入氯气，于20‑40℃氯代反应生成2,2,6,6‑四氯‑3,5‑二氮杂环己酮；(5)向步骤(4)的反应物中加入氨水，于10‑40℃反应生成4,5,6‑三氨基嘧啶；(6)向步骤(5)的反应物中加入甲酰胺，于60‑100℃温度下反应制得腺嘌呤。

【技术特征摘要】
1.一种腺嘌呤的制备方法，以环氧氯丙烷为初始原料，采用一锅法制备，包括如下步骤：(1)环氧氯丙烷和氨水于醇溶剂中，于10-40℃温度下反应制得2-羟基-1,3-丙二胺；(2)向步骤(1)的反应物中加入甲醛，于10-40℃反应制得3,5-二氮杂环己醇；(3)向步骤(2)的反应物中加入双氧水，于10-40℃氧化生成3,5-二氮杂环己酮；(4)向步骤(3)的反应物中于20-28℃温度下缓慢通入氯气，于20-40℃氯代反应生成2,2,6,6-四氯-3,5-二氮杂环己酮；(5)向步骤(4)的反应物中加入氨水，于10-40℃反应生成4,5,6-三氨基嘧啶；(6)向步骤(5)的反应物中加入甲酰胺，于60-100℃温度下反应制得腺嘌呤。2.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(6)反应完成后，回收醇溶剂，向剩余物中加入活性炭，加热脱色，趁热过滤，滤液冷却、过滤，干燥得腺嘌呤固体结晶。3.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述氨水中的氨和环氧氯丙烷的物质的量比为(3.0-5.0)：1；步骤(1)的反应温度为25-30℃。4.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所述甲醛和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.6)：1；步骤(2)的反应温度为25-30℃；反应时间1-5小时。5.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(3)中，双氧水和环氧氯丙烷的物质的量比为(1.0-1.8)：1。6.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(3)的反应温度为25至30℃；反应时间1-5小时。7.如权利要求1所述的腺嘌呤的制备方法，其特征在于步骤(4)中，氯气和环氧氯丙烷的物质的量比为(4.0-6.0)：1；步骤(4)的反应温度25至30℃；反应时...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，李新发，吕强三，王成威，鞠立柱，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37