本发明专利技术提供了一种三氧嘌呤核糖磷酸类化合物纳米复合物，包括以下化学结构式：其中壳聚糖为聚合葡萄糖胺：即为甲壳素脱乙酰化产物，脱乙酰化度为55％-95％之间。本发明专利技术还提供一种三氧嘌呤核糖磷酸类化合物纳米复合物的制备方法和用途。本发明专利技术通过壳聚糖与三氧嘌呤核糖磷酸类化合物的纳米复合物，可显著提高肺结核感染细胞对三氧嘌呤核糖磷酸类化合物的摄取，进而有效提高该类药物的药效。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及三氧嘌呤核糖磷酸类化合物的纳米复合物的制备方法，及其在抗肺结 核和抗菌药物中的应用。
技术介绍
结核病（tubereulosis，TB)是由结核分枝杆菌（mybobacterium，tuberculosis， MTB)所致呼吸系统感染为主的慢性传染病。TB与艾滋病共感染、耐药菌、甚至是无药可治 的完全耐药菌（totally drug resistance tuberculosis，TDR_TB)的出现，使BT死灰复燃。 全球BT的年发病人数约为80万，死亡人数约为20万。我国每年新发患者约130万，其中 耐多药患者约11万。敏感TB的患者，需要用4种一线药物治疗6个月。TDR-TB需要多种 药物长期治疗，且2年治愈率仅为50%。近半个世纪以来，还没有一种新作用机制的抗TB 药物用于临床。尽管用于预防TB的卡介苗（BCG)已于90多年前问世，但效果很不理想。 维生素B2(Riboflavin，VB2,核黄素）是维持动物和微生物生存的必要物质。 Lumazine是微生物合成维生素B2的前体化合物。动物和人体靠食物获取维生素B2,而微 生物的VB2通过自身合成：首先经过Lumazine合成酶，进一步经过Riboflavin合成酶产出 VB2。由于人体不存在Lumazine和Riboflavin合成酶，因此通过抑制这二种酶的活性能够 治疗动物及人体细菌和微生物的侵袭和感染。 式（I)所示为三氧嘌呤核糖磷酸类化合物， 式中n=3时代表化合物1的化学名称： 3-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)propyldihydrogenphosphate n = 4时代表化合物2的化学名称： 4-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)butyldihydrogenphosphate n = 5时代表化合物3的化学名称： 5-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)pentyldihydrogenphosphate n = 6时代表化合物4的化学名称： 6-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)hexyldihydrogenphosphate。 三氧噪呤核糖磷酸类化合物在体外具有较强的Lumazine合成酶活性，特别是对 肺结核Lumazine合成酶具有纳摩尔级的高抑制水平（"Design, Synthesis, and Evaluation of9-D-Ribitylamin〇-l, 3, 7-trihydr〇-2, 6, 8-purinetrionesBearingAlkylPhosphate anda,a~DifluorophosphonateSubstituentsasInhibitorsofRiboflavinSynthase andLumazineSynthase"J.0rg.Chem. 2004, 69(3)，601-612)。 但是细胞活性实验表明，这类酶抑制剂因其自身的强极性而不能进入细胞，因此 在细胞水平和动物体内对肺结核菌没有抑制活性。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术通过将一系列聚合高分子材料包裹上述三氧嘌呤核 糖磷酸类化合物形成的几种纳米药物复合物，并使用壳聚糖（Chitosan)材料包裹的纳米 复合物高效抑制肺结核细胞的活性。 本专利技术解决上述技术问题的技术方案是，提供一种三氧嘌呤核糖磷酸类化合物纳 米复合物，包括以下化学结构式： 其中壳聚糖为聚合葡萄糖胺：即为甲壳素脱乙酰化产物，脱乙酰化度为 55% -95%之间； 其中化合物1 -4的代表结构式为如下所示： 式中 n = 3 日口 m w：j 刊、： 3-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)propyl dihydrogen phosphate ； n=4时代表化合物2的化学名称： 4-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)butyl dihydrogen phosphate ； n=5时代表化合物3的化学名称： 5-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)pentyl dihydrogen phosphate ； n=6时代表化合物4的化学名称： 6-(2, 6, 8-triox〇-9-((2S, 3S, 4R) -2, 3, 4, 5-tetrahydroxypentyl)-1, 2, 3, 6, 8, 9 -hexahydr〇-7H-purin-7-yl)hexyl dihydrogen phosphate。 本专利技术还提供一种上述的三氧嘌呤核糖磷酸类化合物纳米复合物制备方法中，其 中壳聚糖：化合物的重量比例为5 :1------30 :1之间。 本专利技术还提供一种上述的三氧嘌呤核糖磷酸类化合物纳米复合物制备的药物，及 其在抗结核菌治疗中的应用。 本专利技术通过壳聚糖与三氧嘌呤核糖磷酸类化合物的纳米复合物，可显著提高肺结 核感染细胞对三氧嘌呤核糖磷酸类化合物的摄取，进而有效提高该类药物的药效。本专利技术 可显著提高三氧嘌呤核糖磷酸类化合物的抗结核效果，有效杀伤感染结核巨噬细胞。【附图说明】 图1:式⑴所示的4种三氧嘌呤核糖磷酸化合物以0.1 iig/mL浓度刺激巨噬细胞 感染模型后，细胞存活情况（以目的细胞荧光强度的值为检测指标）。分别以溶剂二甲基亚 讽（Dimethyl sulfoxide，DMS0)和异烟餅（Isonicotinic acid hydrazide，INH，0. lug/ mL)为阴性和阳性对照。图2:式（I)所示的4种三氧嘌呤核糖磷酸化合物，及其经纳米材料包被（10:1) 的PEI-TB，刺激巨噬细胞感染模型后的细胞存活情况（以目的细胞荧光强度的值为检测指 标）。分别以DMS0和INH(0. 1 y g/mL)为阴性和阳性对照。图3:式（I)所示的4种三氧嘌呤核糖磷酸化合物，及其经纳米材料本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种三氧嘌呤核糖磷酸类化合物纳米复合物，其特征在于：包括以下化学结构式：其中壳聚糖为聚合葡萄糖胺：即为甲壳素脱乙酰化产物，脱乙酰化度为55%‑95%之间；其中化合物1‑‑‑4的代表结构式为如下所示：式[1]中n=3时代表化合物1的化学名称：3‑(2,6,8‑trioxo‑9‑((2S,3S,4R)‑2,3,4,5‑tetrahydroxypentyl)‑1,2,3,6,8,9‑hexahyd ro‑7H‑purin‑7‑yl)propyl dihydrogen phosphate；n=4时代表化合物2的化学名称：4‑(2,6,8‑trioxo‑9‑((2S,3S,4R)‑2,3,4,5‑tetrahydroxypentyl)‑1,2,3,6,8,9‑hexahyd ro‑7H‑purin‑7‑yl)butyl dihydrogen phosphate；n=5时代表化合物3的化学名称：5‑(2,6,8‑trioxo‑9‑((2S,3S,4R)‑2,3,4,5‑tetrahydroxypentyl)‑1,2,3,6,8,9‑hexahyd ro‑7H‑purin‑7‑yl)pentyl dihydrogen phosphate；n=6时代表化合物4的化学名称：6‑(2,6,8‑trioxo‑9‑((2S,3S,4R)‑2,3,4,5‑tetrahydroxypentyl)‑1,2,3,6,8,9‑hexahyd ro‑7H‑purin‑7‑yl)hexyl dihydrogen phosphate。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：靳广毅，王竹林，
申请(专利权)人：深圳大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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