一种高光学纯度联苯基丙氨酸及其衍生物的制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种高光学纯度联苯基丙氨酸及其衍生物的制备方法和应用，所述制备方法采用酸性拆分试剂，并通过控制反应pH值制备得到目标化合物。本发明专利技术原料简单易得，价格便宜，拆分后得到的产物光学纯度高，解决了现有技术中难以精制得到高光学纯度最终产物的问题。本发明专利技术操作简单，安全性高，废水用量少，能量消耗少，可以有效解决药物开发中的EHS问题，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种联苯基丙氨酸及其衍生物的制备方法和应用。
技术介绍
LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，该药结合了缬沙坦和实验性药物Sacubitril(AHU-377)等两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而Sacubitril可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，因而LCZ696被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂，业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治疗方案的革新。Sacubitril的化学名为：4-(((2S，4R)-1-(1，1，-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸(I)，其结构式为：联苯基丙氨酸衍生物是Sacubitril的一个关键中间体，特别是具有光学纯度的联苯基丙氨酸衍生物，且该中间体在中性内中性肽链内切酶(NEP)抑制剂中也具有广泛的应用如文献US4722810、US5223516、US4610816、WO92/14706、US4929641、US5217996、US5273990、US5294632、US5250522、WO93/09101、EP00590442、WO93/10773、WO2008/031567中报道。现有技术中报道具有光学纯度的联苯基丙氨酸衍生物的制备方法主要有以下几种：(1)US5217996，JournalofMedicinalChemistry1995,38(10),1689-1700报道将D-Boc-酪氨酸甲酯转化为三氟甲磺酸酯，再将所述三氟甲磺酸酯与苯硼酸进行Suzuki反应，再将所得酯水解，合成方法如下：该方法用于制备D-Boc-酪氨酸甲酯的原料为非天然的D-酪氨酸，该化合物价格昂贵，此外该方法需要三氟甲磺酸酐以活化酚羟基从而进行芳基偶联反应，三氟甲磺酸酐试剂及偶联反应的钯催化剂价格也很贵，因此该方法开发成本很高，工业实用性很差。(2)JP2003261522A，Chirality，1996,8(2)，173-188报道通过不对称加氢合成旋光Boc-联苯基丙氨酸的方法，该方法需要使用不对称加氢催化剂，该类不对称加氢催化剂的价格也非常昂贵，且手性纯度不能得到保证，因此该方法开发成本同样很高，工业实用性同样很差。因此有必要开发一条适合工业制备光学纯联苯基丙氨酸及其衍生物的方法。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的缺陷，专利技术人在深入研究以后开发出一种制备高光学纯度联苯基丙氨酸及其衍生物的方法，以及其作为关键中间体用于制备Sacubitril的应用。本专利技术一方面提供了一种高光学纯度式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括如下步骤：在第一溶剂中，式(Ⅱ)化合物在酸性拆分试剂的存在下反应生成酸式盐，然后在第二溶剂中，控制反应液pH值为6.5-12.5反应生成得到式(Ⅰ)化合物，合成路线如下：其中，R1选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或乙酰氧基取代基所取代，所述杂原子选自O或S；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷酰基或C1-8烷酰氧基；m、n各自独立的选自0、1、2、3、4、5。优选地，所述的制备方法中R1选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或乙酰氧基取代基所取代，所述杂原子选自O或S；R2、R3、m、n如式(Ⅰ)化合物所定义。进一步优选地，所述的制备方法中R1选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或C5-10芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或乙酰氧基取代基所取代；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷酰基或C1-8烷酰氧基；m、n如式(Ⅰ)化合物所定义。更进一步优选地，所述的制备方法中R1选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或苯基，任选进一步被一个或多个选自卤素、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苄氧基的取代基所取代；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷酰基或C1-8烷酰氧基；m、n如式(Ⅰ)化合物所定义。最优选地，所述的制备方法中R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基，任选进一步被一个或多个选自卤素、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苄氧基的取代基所取代；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基或C3-8环烷基；m、n各自独立的选自0、1或2。在一些实施方案中，所述的制备方法中制备得到的高光学纯度式(Ⅰ)化合物的ee值大于98.0％；优选大于99.0％。在一些实施方案中，所述的制备方法中反应生成其酸式盐后控制反应液pH值为7.5-10.5，优选控制反应液pH值为8.5-10.0。在一些实施方案中，所述的制备方法中所采用的酸性拆分试剂选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-焦谷氨酸、L-焦谷氨酸、D-(-)-奎宁酸、D-(-)-酒石酸、L-(+)-酒石酸、(D)-(-)-扁桃酸、(L)-(+)-扁桃酸、(R)-(-)-1,1'-联萘酚磷酸酯、(S)-(-)-联萘酚磷酸酯、D(+)-10-樟脑磺酸、D(+)-樟脑酸、L(-)-樟脑磺酸、(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐、(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸、L-谷氨酸、D(+)-苹果酸、L(-)-苹果酸、(S)-(-)-α-甲苄基异氰酸酯或其混合物；优选D-(-)-酒石酸、(D)-(-)-扁桃酸、L-(-)樟脑磺酸、D-(-)-奎宁酸或其混合物。在一些实施方案中，所述的制备方法中式(Ⅱ)化合物与酸性拆分试剂的摩尔比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高光学纯度式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括如下步骤：在第一溶剂中，式(Ⅱ)化合物在酸性拆分试剂的存在下反应生成酸式盐，然后在第二溶剂中，控制反应液pH值为6.5‑12.5反应生成得到式(Ⅰ)化合物，合成路线如下：其中，R1选自氢、氘、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C5‑10芳基或5‑10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或乙酰氧基取代基所取代，所述杂原子选自O或S；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1‑8烷基、C2‑8链烯基、C2‑8链炔基、卤取代C1‑8烷基、C3‑8环烷基、3‑8元杂环基、C1‑8烷氧基、C3‑8环烷氧基、3‑8元杂环基氧基、3‑8元杂环基硫基、C5‑10芳基、C5‑10芳基氧基、C5‑10芳基硫基、5‑10元杂芳基、5‑10元杂芳基氧基、5‑10元杂芳基硫基、C1‑8烷基磺酰基、C1‑8烷氧羰基、C1‑8烷酰基或C1‑8烷酰氧基；m、n各自独立的选自0、1、2、3、4、5。...

【技术特征摘要】
2015.08.18 CN 20151050777671.一种高光学纯度式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括如下步骤：在第一溶剂中，式(Ⅱ)化合物在酸性拆分试剂的存在下反应生成酸式盐，然后在第二溶剂中，控制反应液pH值为6.5-12.5反应生成得到式(Ⅰ)化合物，合成路线如下：其中，R1选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、四氢呋喃基、吗啉基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、对甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或乙酰氧基取代基所取代，所述杂原子选自O或S；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷酰基或C1-8烷酰氧基；m、n各自独立的选自0、1、2、3、4、5。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或乙酰氧基取代基所取代，所述杂原子选自O或S；R2、R3、m、n如权利要求1所定义。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自氢、氘、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或C5-10芳基，任选进一步被一个或多个选自卤素、甲基、乙基、异丙基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苄氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基或乙酰氧基取代基所取代；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷酰基或C1-8烷酰氧基；m、n如权利要求1所定义。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基或苯基，任选进一步被一个或多个选自卤素、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苄氧基的取代基所取代；R2、R3各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷酰基或C1-8烷酰氧基；m、n如权利要求1所定义。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1选自C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基，任选进一步被一个或多个选自卤素、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苄氧基的取代基所取代；R...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘福萍，成明，张静涛，郭晶，王听中，
申请(专利权)人：上海翰森生物医药科技有限公司，江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31