R-（+）-N-（取代苯基）丙氨酸或其酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新的制备Ｒ－（＋）－Ｎ－（取代苯基）丙氨酸的方法。该方法通过使用拆分剂，将外消旋Ｎ－（取代苯基）丙氨酸拆分成Ｒ－（１）－Ｎ－（取代苯基）丙氨酸，异构体Ｓ－（－）－Ｎ－（取代苯基）丙氨酸经酯化后易于消旋化，再皂化并拆分，可使外消旋Ｎ－（取代苯基）丙氨酸转化为Ｒ－（＋）－Ｎ－（取代苯基）丙氨酸的收率大于９０％，光学纯度可达９４－９９％ｅｅ。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本方法涉及将外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸或其酯拆分为R-构型光学纯产物并将拆分出的其S-构型物消旋化来制备R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯的方法。高效、低毒、低残留的农药成为农药发展的一种必然趋势。在农药中，例如酰胺类杀菌剂中甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵、抑霉威等的R-异构体，具有高效、低毒、低残留的特性，而其S-异构体不但无效，而且有拮抗作用，且难于降解。据报道，以上杀菌剂的R-异构体的生理活性高于其外消旋体或S-异构体，田间试验也证实R-异构体的活性更高。例如，对葡萄生单轴霉菌的抑制活性而言，R-苯霜灵比S-苯霜灵的活性要高20倍，比外消旋体苯霜灵要高2倍(参见，《农药科学》[Pesticide Science](1985)，第16卷，第277-286页；CN1244770A)。由于这些R-异构体具有良好的生理活性及低毒、残留量小、污染小的特点，在环境与生态保护要求越来越严格的条件下，外消旋的甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵或异丙甲草胺在国内外市场将受到极大限制，因而对R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵或S-异丙甲草胺的需求将不断地增加，开发这些R-异构体的合成技术将具有重要的应用价值。N-(取代苯基)丙氨酸，例如N-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸是合成甲霜灵、苯霜灵或呋霜灵，N-(2-乙基-6-甲基苯基)丙氨酸是合成异丙甲草胺等农药的中间体，它有一个手性碳原子，具有一对对映异构体。这一对对映异构体，根据氨基酸中的实际惯例，称作D-构型和L-构型，根据Cahn、Ingold和Prelog提出的分类方法，称作R构型和S-构型。从以上光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸出发可以合成许多有用的手性农药，例如上面提到的杀菌剂R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵。光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸及其酯的合成可通过以下三条途径1、通过丙酮酸酯与取代苯胺缩合，然后不对称催化氢化，但是该方法原料和催化剂成本高，对映选择性不高，要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，仍然要通过拆分。2、通过取代苯胺与旋光乳酸酯的SN2取代反应获得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(参见EP 48994、EP 134392)，但产品纯度和对映选择性都差。要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通过拆分。3、通过取代苯胺与旋光α-氯代丙酸酯缩合，得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯(EP 48993)，但产品纯度差。或者，通过将取代苯胺与α-氯代丙酸缩合，得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸外消旋体，然后拆分，后一种方法有望成为一种低成本的有效制备方法。N-(取代苯基)丙氨酸外消旋体的拆分方法是已知的。例如，US-A 4 046911中一般性地描述了采用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸得到光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，然后在浓硫酸催化下甲酯化，进而合成R-呋霜灵。EP 1154470中也公开了用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸而得到光学纯S-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，进而合成除草剂S-异丙甲草胺。CN1244770A中一般性地描述了用D-酒石酸或D-樟脑磺酸拆分N-二甲基苯基-DL-氨基丙氨酸酯而得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，进而用于合成R-苯霜灵。Hans Moser，Megden公开了用R-(+)-α-苯乙胺拆分N-(取代苯基)丙氨酸得S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸，并进而制备S-(-)-(1’-甲基-2’-甲氧基乙基)-N-氯乙酰基-2，6-二甲基苯胺(US 4 919 709)。该专利中一次拆分率只有消旋体的20％左右，且R-(+)-苯乙胺来源不便、价格昂贵、回收率低，在碱性条件下，易消旋化，难于反复使用，也未见将无效异构体消旋化为外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸的方法，这给工业化生产带来了困难。一方面，导致大量废物产生；另一方面，产品成本增加，因而工业应用价值不大。但现有技术中公开的方法均存在收率以及产品光学纯度不高的缺陷。针对现有技术的不足，本专利技术者进行了潜心研究，结果发现，通过在溶剂中使用拆分剂，例如D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇及光学纯的D-(+)-葡萄糖的胺衍生物，可取得明显的效果，尤其是D-葡萄糖的胺衍生物，效果更优，可将外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸拆分得到高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，接着将分离出的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸经其盐或酯消旋化，最终可以高收率地制备出R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，从而实现了本专利技术。本专利技术方法包含二个步骤，即，拆分步骤和消旋化步骤。具体地说，消旋的N-(取代苯基)丙氨酸在合适的有机溶剂中与光学纯的葡萄糖胺碱形成盐，经重结晶，抽滤，将固体与液体分离，固体用碱解析而得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸；而抽滤得的母液经浓缩、解析得S-(-)-N-(二甲基苯基)丙氨酸，用于下一消旋化步骤。本专利技术具体实施方案是，例如，在合适的有机溶剂中，将作为拆分剂的D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇或光学纯D-(+)-葡萄糖的胺衍生物与式I的外消旋体N-(取代苯基)丙氨酸混合，溶解后在-20℃至溶剂沸点下保温1-6小时，所得晶体再重结晶，抽滤，将固体与液体分离，固体用碱解析得高光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸。 其中R1、R2和Rn相互独立地表示H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或苯基，n＝0～3；优选的是R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基，特别是甲基或乙基，n＝0。而从抽滤得的母液经浓缩、解析得的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸作消旋化处理。该步骤包括，在合适的有机溶剂中，将拆分出S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸的衍生物(例如酯或盐)在强碱催化下于0-80℃保温1-10小时，冷却，用酸中和，萃取分离并皂化得式I化合物消旋体。所得的式I消旋物再重复上述拆分步骤循环和消旋化步骤。在本专利技术方法中，拆分剂采用D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇及光学纯的D-(+)-葡萄糖的胺衍生物，其中优选的是葡萄糖胺类化合物，其中胺是苯胺或直链、支链、环状C4-C10烷基胺，且特别优选葡辛胺。消旋的N-(取代苯基)丙氨酸在合适的有机溶剂中与光学纯的葡萄糖胺碱形成盐，经重结晶成纯品，解析而得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸。合适的拆分有机溶剂即重结晶溶剂是醇类、卤代烷烃、醚类、酰胺类、脂肪烃类、芳香烃，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、氯仿、乙二醇二甲醚、二异丙基醚、石油醚、甲醚、乙醚、二甲基甲酰胺、环己烷、正己烷、苯、甲苯，特别是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、苯、甲苯。拆分温度是-20℃至溶剂沸点。解析碱是氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、这些碱的组合碱及有机碱例如甲胺、乙胺、三乙胺、吡啶等。解析温度是0-100℃。解析溶剂是水、甲醇、乙醇、丙醇等。在拆分方法中，式I化合物消旋体与D-(+)-葡萄糖胺衍生物的摩尔比为1∶1.5-1.5∶1。S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸可用其盐或酯在适本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物的拆分方法，其特征在于，在有机溶剂中，将作为拆分剂的Ｄ－（－）－赤式－２－氨基苯基－１，３－丙二醇、Ｒ－（－）－２－氨基丁醇或光学纯的Ｄ－（＋）－葡萄糖的胺衍生物与外消旋的Ｎ－（取代苯基）丙氨酸混合，溶解后在－２０℃至溶剂沸点下保温１－６小时，所得晶体再重结晶，碱解析得光学纯的Ｒ－（＋）－Ｎ－（取代苯基）丙氨酸， ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［ｎ］相互独立地表示Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基或苯基，ｎ＝０～３。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物的拆分方法，其特征在于，在有机溶剂中，将作为拆分剂的D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、R-(-)-2-氨基丁醇或光学纯的D-(+)-葡萄糖的胺衍生物与外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸混合，溶解后在-20℃至溶剂沸点下保温1-6小时，所得晶体再重结晶，碱解析得光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸， 其中R1、R2和Rn相互独立地表示H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或苯基，n＝0～3。2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基，n＝0。3.根据权利要求1、2所述的拆分方法，其中，D-(+)-葡萄糖胺衍生物是葡萄糖苯胺或直链、支链、环状C4-C10烷基胺。4.权利要求3所述的拆分方法，其中，D-(+)-葡萄糖胺衍生物是葡辛胺。5.权利要求1至4之一所述的拆分方法，其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯小明，申永存，尹应武，蒋耀忠，
申请(专利权)人：北京清华紫光英力化工技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]