本发明专利技术涉及以α－羟基丙腈和取代的苯胺为原料制备Ｎ－（取代苯基）丙氨酸或酯消旋体，并拆分出其Ｒ或Ｓ－异构体的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及以α-羟基丙腈和取代的苯胺为原料制备N-(取代苯基)丙氨酸消旋体，并拆分出其R或S-异构体以及将拆分出的S-异型体直接在强碱作用下消旋化的方法。
技术介绍
高效、低毒、低残留的农药成为农药发展的一种必然趋势。在农药中，例如酰胺类杀菌剂诸如甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵等的R-异构体，酰胺类除草剂如异丙甲草胺(metolachlor)等的R-异构体，具有高效、低毒、低残留的特性，而其S-异构体不但无效，而且有附着作用，且难于降解。据报道，以上杀菌剂的R-异构体的生理活性高于其外消旋体或S-异构体，田间试验也证实R-异构体的活性更高。例如，对葡萄生单轴霉菌的抑制活性而言，R-苯霜灵比S-苯霜灵的活性要高20倍，比外消旋体苯霜灵要高2倍(参见，《农药科学》(1985)，第16卷，第277-286页；CN1244770A)。由于这些R-异构体具有良好的生理活性及低毒、残留量小、污染小的特点，在环境与生态保护要求越来越严格的条件下，在例如外消旋的甲霜灵、苯霜灵、呋霜灵或异丙甲草胺在国内外市场受到极大限制的同时，对R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵或R-异丙甲草胺的需求在不断地增加，因此，开发这些R-异构体的合成技术仍具有重要的应用价值。式(I)的N-(取代苯基)丙氨酸或其酯是上述农药合成的重要中间体，(I) 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；R表示H或C1-C4-烷基。特别是当R1和R2相互独立地表示甲基或乙基，R表示H或甲基时，例如式(I)化合物中的N-(2，6-二甲基苯基)丙氨酸或甲酯是合成甲霜灵、苯霜灵或呋霜灵；N-(2-乙基-6-甲基苯基)丙氨酸或甲酯是合成异丙甲草胺等农药的中间体。该式(I)化合物具有一个手性碳原子，具有一对对映异构体。这一对对映异构体，根据氨基酸中的实际惯例，称作D-构型和L-构型，根据Cahn、Ingold和Prelog提出的分类方法，称作R构型和S-构型。 从以上中间体R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯出发可以合成许多有用的手性农药，例如上面提到的杀菌剂R-甲霜灵、R-苯霜灵、R-呋霜灵或R-异丙甲草胺。式(I′)的中间体R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸的合成可通过以下三条途径1、通过丙酮酸酯与取代苯胺缩合，然后不对称催化氢化，但是该方法原料和催化剂成本高，对映选择性不高，要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通过拆分。2、通过取代苯胺与旋光乳酸酯的SN2取代反应获得R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(参见EP 48994、EP 134392)，但产品纯度和对映选择性都差。要获得高光学纯度的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，仍然要通过拆分。3、通过取代苯胺与旋光α-氯代丙酸缩合，得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸(EP 48993)，但产品纯度差。另外，中间体R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯的合成可通过以下二条途径1、采用定向合成的方式。例如2，6-二甲基苯胺(IV)与(S)-α-卤代丙酸甲酯或L-乳酸甲酯的磺酸酯类(V)通过SN2反应(参见DE 3,328,986，EP48,993，DE 3,037,159，Liebigs Ann.Chem.1986，(2)，314-33)，合成途径如下图所示。 X1＝Cl，Br，I，CF3SO3，PhSO3，p-MePhSO3，CH3SO3，etc2、采用手性拆分来制得。例如，将外消旋的酯(VI)水解得到外消旋的酸(I1)，如下图所示。 外消旋酸(I1)通过手性拆分剂拆分得到相应的手性酸，然后酯化制得相应的手性酯(参见，中国专利申请CN00109758.X)。N-(取代苯基)丙氨酸外消旋体的拆分方法是已知的。例如，US-A 4 046911中一般性地描述了采用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸得到光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，然后在浓硫酸催化下甲酯化，进而合成R-呋霜灵。EP 1154470中也公开了用α-苯乙胺拆分外消旋N-(取代苯基)丙氨酸甲酯而得到光学纯R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸甲酯，进而合成除草剂R-异丙甲草胺。CN1244770A中一般性地描述了用D-酒石酸或D-樟脑磺酸拆分N-二甲基苯基-DL-氨基丙氨酸而得到R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸，进而用于合成R-苯霜灵。中国专利申请CN00109758.X描述了用D-(-)-赤式-2-氨基苯基-1，3-丙二醇、2-氨基丁醇或光学纯的D-葡萄糖的胺衍生物作为拆分剂，将外消旋的N-(取代苯基)丙氨酸拆分得到光学纯的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸的方法，拆分出的相应S-异构体酸在酯化或成盐反应之后消旋化成为外消旋体酸，再回收套用。但现有技术中公开的方法无论是制备外消旋体或是R-异构体的N-(取代苯基)丙氨酸还是制备其酯均存在收率以及其R-异构体光学纯度不高、步骤繁杂等不缺陷，因此，仍需要更好的方法。针对现有技术的不足，本专利技术者进行了深入的研究，结果发现，采用α-羟基丙腈与取代苯胺在一定的PH值和温度下反应，并将所得的N-(取代苯氨基)丙腈酯化，可以高收率地得到式(I)的外消旋酸酯——(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，由式(I)可以拆分可得光学纯的式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸酯，而拆分出的式(I″)的S-(-)-N-(取代苯基)丙氨酸酯直接在强碱作用下外消旋化，回收套用，或者式(I)在强碱条件下水解成羧酸钠，在调节PH值后，析出式(I)的外消旋酸，再作进一步的拆分处理，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术提供一种式(I)的制备N-(取代的苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；优选的是R1和R2相互独立地表示C1-C4-烷基，特别是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，优选为H或甲基，它包括如下步骤1)在PH为5-8，优选为6-7，温度为50-150℃，优选为80-120℃的条件下，将取代苯胺与α-羟基丙腈以1∶0.5-5，优选为1∶1-3的摩尔比反应，2)将所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈与过量的醇在干燥的氯化氢催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任选的，3)将式(I)的羧酸酯在强碱条件下水解成其羧酸盐，调节PH至3-5，析出式(I)的酸晶体。本专利技术还提供一种制备式(I′)的R-(+)-N-(取代苯基)丙氨酸或其酯的方法， 其中R1和R2相互独立地表示H、卤素、C1-C4-烷基、苯基，R1和R2可在芳环上不同位置；优选的是R1和R2相互独立地表示C1-C4-烷基，特别是2-或6-位的甲基或乙基，R表示H或C1-C4-烷基，优选是H或甲基，它包括如下步骤1)在PH为5-8，温度为50-150℃的条件下，将取代苯胺与α-羟基丙腈以1∶0.5-5的摩尔比反应，2)将所得的N-(取代的苯基氨基)丙腈与过量的醇在干燥的氯化氢催化下酯化，生成式(I)的羧酸酯，任选的3)将式(I)的羧酸酯在强碱条件下水解成其羧酸盐，调节PH至3-5，析出式(I)的酸晶体。4)并将步骤2)或3)所得的式(I)的(R，S)-N-(取代苯基)丙氨酸酯或其酸拆分得本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的制备Ｎ－（取代的苯基）丙氨酸或其酯的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相互独立地表示Ｈ、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、苯基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可在芳环上不同位置； Ｒ表示Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基， 它包括如下步骤： １）在ＰＨ为５－８，温度为５０－１５０℃的条件下，将取代苯胺与α－羟基丙腈以１∶０．５－５的摩尔比反应， ２）将所得的Ｎ－（取代的苯基氨基）丙腈与过量的醇在干燥的氯化氢催化下酯化，生成式（Ⅰ）的羧酸酯， 任选的， ３）将式（Ⅰ）的羧酸酯在强碱条件下水解成其羧酸盐，调节ＰＨ至３－５，析出式（Ⅰ）的酸晶体。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：谢增勇，尹应武，
申请(专利权)人：北京清华紫光英力化工技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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