制备二苯基丙氨酸衍生物的不对称氢化反应制造技术

本发明专利技术涉及一种制备二苯基丙氨酸衍生物的方法，其中该方法包 括利用手性-二膦铑均相氢化催化剂的不对称氢化反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及不对称氢化反应方法以及，更特别地，涉及手性-二膦 铑均相氢化催化剂的使用，以在这种不对称氢化反应方法中达到改进 的催化剂装填和更短的反应时间。非自然(x-氨基酸为活性药物组分(APIs)的合成形成了一类重要 的构件。例如可通过加入一种或多种这类氨基酸提高肽和类肽APIs的 新陈代谢稳定性，以及由此的生物可利用率。非自然cc-氨基酸可被进 一步分类为多个结构子类型，包括3,3-二芳基丙氨酸(1)，典型地，其 中两个芳基取代基相同。这些化合物的多种应用已有报道。例如己将 3，3-二苯基丙氨酸残基加入到凝血酶抑制剂(Cody等人，^owg.M^/. (3em.1999, 9, 2497-2502)、 IIa因子对抗物(WO 2004073747) 以及HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂(WO 2004056764)中。3,3-二芳基丙氨酸在新型API中的使用驱动了对可提供单一对映 体形式的高效、可规模生产和经济的合成路线的需要。文献中已报道 的现有路线有多个缺点。Josien等人(7^ra/2^/ran1991, 32, 6547-6550)报道的合成(5>二苯基丙氨酸的路线要求使用化学当量的手 性辅助物和低温烷基化步骤。Beylin等人(US 5198548)报道的典型 的拆分3,3-二苯基丙氨酸和其取代的类似物的方法为固有低效率的，要 求处置或后处理不需要的对映体，在制造规模上更加剧了这种缺点。 因此，需要更有效的方法以得到具有合适的保护和/或活化基团的(5)-或(/ )-3,3-二芳基丙氨酸及其衍生物以使其在API合成中得以应用。
技术介绍
不对称催化将提供具有吸引力的可选择的合成方法以克服这些缺 点，但是提出了寻找具有工业上可行的方法所需的足够选择性和活性的合适手性催化体系的挑战。本领域技术人员可能认为烯酰胺前体(n) 的催化不对称氢化反应是潜在的解决方法，但是未报道过这类成功的 路线。作为四取代的烯烃，烯酰胺(n)与通式(m)所示的标准三取代的烯酰胺相比，作为氢化反应底物具有低得多的活性。由DuPhos铑配合物和其他手性二膦配体催化的后一类化合物的不对称氢化反应，公知为制备宽范围的3-芳基丙氨酸衍生物的优选方法。(代表性的参考文献，见Burk等人， / j肌C/ze附.5bc., 1993, 〃5, 10125-10138; Pye 等人， /爿肌O^w. 5bc" 1997, 〃9, 6207-6208)。 Burk( /爿w. 1995, 7〃， 9375-76)和Turner组(J C7ze肌5bc" 2004, /2《4098-4099)也使用铑-DuPhos和铑-BPE基催化剂，采用通式(IV)所 示烯酰胺的不对称氢化反应制备P-甲基苯基丙氨酸衍生物。虽然有用， 但这些方法依赖于使用高催化剂装填，高反应压力和漫长的反应时间。(II); R = H， alkyl (m》;R = H， alkyl (IV)
技术实现思路
专利技术人公开了通式II所示的庞大的3,3-二芳基烯酰胺的不对称氢 化反应方法，这种方法较之使用衍生自DuPhos和BPE配体的催化剂 的方法，既可达到高的对映选择性又可达到改进的活性。由于该方法 的高活性和选择性，所需催化剂装填量更低，加工时间更短，两者均 可提供相当的成本节约。本专利技术包括制备对映体富集的通式(1)所示的3,3-二芳基丙氨酸 衍生物，或其反向对映体的方法，其中包括在手性-二膦铑均相氢化催 化剂存在的条件下，相应通式(2)所示的烯酰胺的不对称氢化反应， 其中二膦为具有通式(3)所示结构的PhanePhos配体(Pye等人， /力m. C7^m.5bc., 1997,7"， 6207-6208)。在该应用中，术语"具有通式所示的结构"意味着通式所示的结构存在但也可存在其他取代基。在(1)和(2)中，每个Ar'和A—独立地为C6.3c的芳基基团或C4.3o的杂芳基 基团，其可为非取代或取代的，Ri为H、烷基(优选具有1-10，更优 选1-3，仍更优选1或2个碳原子)、垸氧基(优选具有1-10，更优选 1-3，仍更优选1或2个碳原子)或芳基(优选具有6-10，更优选6个 碳原子)，W为H或垸基(优选具有I-IO，更优选l-3，仍更优选l或 2个碳原子)。在配体(3)中，Ar为苯基或带有一个或多个烷基或烷 氧基基团(优选这些烷基或烷氧基基团具有1-10，更优选l-3，仍更优 选1-2，最优选1个碳原子)的取代的苯基基团。如果配体(3)是取 代的，优选在二聚二甲苯一羧酸主链上取代。取代优选为具有1-36 个碳原子的、取代的或非取代的芳基或芳氧基或芳基烷基或烷基芳基 或ofarylalkyloxy或烷基芳氧基或烷基或烷氧基。例如被三苯甲基氧基 甲基基团在相对于某个PAr2基团为对位的位置取代(见Hems等人， WO 2004111065)。所得二芳基丙氨酸衍生物(1)适合在多种应用(尤 其是制备具有提高的新陈代谢稳定性的合成肽)中用作药物中间体。 这些衍生物也可在其他要求手性精细化学品的工业部门，如农用化学 品和香料化学品部门得到应用。具体实施例方式优选的具体实施方式详述依据本专利技术的不对称氢化反应包括以下步骤提供根据通式(2) 所述的氢化反应底物，以及在与铑配合的根据通式(3)所述的 PhanePhos配体存在的条件下与氢气反应。在本专利技术的优选的具体实施 方式中，Ar'二Ar2，更优选每个均为苯基或取代的苯基，R1为烷基， 更优选为甲基，R"为甲基或乙基。优选的配体为PhanePhos本身(Ar = 苯基)、Tol-PhanePhos (Ar:4-甲基苯基)禾卩Xyl-PhanePhos (Ar=3,5-二甲基苯基)；更优选地，配体为PhanePhos。为在本专利技术中操作该方法，底物(2)溶解于合适的溶剂中，优选 为选自甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇或其混合物的醇溶剂。更优选 溶剂为甲醇。反应可在氢压力为2-30bar或更高下进行，优选在氢压力 5-15bar下进行。反应可在温度为IO-IO(TC或更高下进行，优选在温度 为20-60。C下进行。优选地，以至少80%，更优选为约90%或更高的对映体过量形成 产物3,3-二芳基丙氨酸衍生物(1)。如有具体应用需要，通过增加选自 结晶、盐衍生物结晶的进一步步骤，或通过在对映选择性生物催化剂 存在的条件下选择性水解，产物3,3-二芳基丙氨酸衍生物(1)的对映 体过量可被提高到约80-90%对映体过量至95%对映体过量或更高。较之基于可选择的配体如双(磷环)(bis(phosphacycles))的 现有催化剂，优选的催化剂既表现出高选择性又表现出高活性，实施 例1 (甲基2-乙酰氨基-3,3-丙烯酸二苯酯的不对称氢化反应)的表1 中总结的结果已证实了这一点。本专利技术由下述实施例进一步说明。实施例1使用一定范围的手性二膦配体，根据下述的标准步骤，研究了可 通过Burk等人(T^ra/zeJraw1997, M， 1309-1312)和Deng等人 2003, 337-339)所述方法的组合得到的甲基2-乙酰氨基 -3,3-丙烯酸二苯酯的氢化反应。所研究的配体结构如图l所示。<table>table see 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·T·博尔顿，
申请(专利权)人：陶氏环球技术公司，
类型：发明
国别省市：