被取代的苯基丙氨酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了用于制备基于被取代的苯基丙氨酸的化合物（例如式Ｉ的化合物）的中间体和合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备基于被取代的苯基丙氨酸的化合物的合成方法。
技术介绍
神经递质参与情绪控制的多中枢神经小面并参与睡眠、焦虑症、酒精中毒、药物滥用、食物摄入和性行为的调节。在外周组织中，5-羟色胺据报道牵涉调节血管紧张度、肠运动性、初期止血和由细胞介导的免疫应答。Walther，D. J.，等人， Science299 76(2003)。酶色氨酸羟化酶(TPH)催化5-羟色胺生物合成的限速步骤。已经报道了 TPH的两种同工型TPH1，其在外周表达，主要在胃肠道(GI)中表达；和TPH2，其在脑中表达。出处同上。同工型TPHl由tphl基因编码；TPH2由tph2基因编码。出处同上。已经报道了 tphl基因遗传缺陷的小鼠(“敲除小鼠”)。在一个例子中，所述小鼠据报道在典型5-羟色胺能脑区域中表达正常量的5-羟色胺，但是在外周中大幅度缺少 5_羟色胺。出处同上。在另一个例子中，敲除小鼠表现出异常心活性，这归因于外周5-羟色胺缺乏。Cot^, F.,等人，PNAS 100(23) 13525-13530 (2003)。因为5-羟色胺参与如此多的生物化学过程，影响5-羟色胺水平的药物通常伴随有副作用。因此，对于影响5-羟色胺水平的新方法存在着需要。专利技术概述本专利技术涵盖了制备式I化合物权利要求1.制备式I (a)的化合物的方法2.权利要求1的方法，其中P3是OR203.权利要求2的方法，其中R2是氢。4.权利要求1的方法，其中Z1是CR705.权利要求4的方法，其中R7是NR9R1006.权利要求5的方法，其中R9是氢。7.权利要求6的方法，其中Rltl是氢。8.权利要求1的方法，其中Z2是N。9.权利要求1的方法，其中Z3是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子。10.权利要求1的方法，其中Z4是CR7011.权利要求10的方法，其中R7是氢。12.权利要求1的方法，其中η是1。13.权利要求1的方法，其中R5是氢。14.权利要求1的方法，其中X是0。15.权利要求1的方法，其中R3是氢。16.权利要求15的方法，其中R4是任选被取代的烃基。17.权利要求16的方法，其中R4是-CF3。18.权利要求1的方法，其中A是任选被取代的联苯基。19.权利要求1的方法，其中式II的化合物由式11(a)表示20.权利要求19的方法，其中式11(a)的化合物由式11(b)表示21.权利要求20的方法，其中式11(b)的化合物从包含乙酸乙酯的溶液中结晶。22.权利要求1的方法，其中式III的化合物由式111(a)表示23.权利要求22的方法，其中式111(a)的化合物由式111(b)表示24.权利要求1的方法，其中式II的化合物通过使式IV的化合物25.权利要求24的方法，其中A1是任选被取代的苯基。26.权利要求25的方法，其中A1是苯甲醚。27.权利要求24的方法，其中A2是任选被取代的苯基。28.权利要求27的方法，其中A2是苯基。29.权利要求24的方法，其中R3是氢。30.权利要求29的方法，其中R4是任选被取代的烃基。31.权利要求30的方法，其中R4是-CF3。32.权利要求24的方法，其中X是0。33.权利要求24的方法，其中式IV的化合物由式IV(a)表示34.权利要求33的方法，其中式IV(a)的化合物由式IV(b)表示35.权利要求24的方法，其中式V的化合物由式V(a)表示36.权利要求35的方法，其中式V(a)的化合物由式V(b)表示37.权利要求1的方法，其中式III的化合物通过使式VI的化合物38.权利要求37的方法，其中η是1。39.权利要求37的方法，其中R5是氢。40.权利要求37的方法，其中Z1是CR7041.权利要求40的方法，其中R7是NR9R1Q。42.权利要求40的方法，其中R9是氢。43.权利要求42的方法，其中Rltl是氢。44.权利要求37的方法，其中Z2是N。45.权利要求37的方法，其中Z3是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子。46.权利要求37的方法，其中Z4是CR7。47.权利要求46的方法，其中R7是氢。48.权利要求37的方法，其中式VI的化合物由式VI(a)表示49.权利要求48的方法，其中式VI (a)的化合物由式VI (b)表示50.权利要求48的方法，其中式VI (a)的化合物由式VI (c)表示51.权利要求37的方法，其中式VII的化合物由式VII (a)表示52.权利要求51的方法，其中式VII(a)的化合物由式VII (b)表示53.权利要求1的方法，该方法进一步包括将式I(a)的化合物脱保护，以提供式I的化合物54.权利要求53的方法，其中式I的化合物由式1(b)表示55.权利要求54的方法，其中式1(b)的化合物由式1(c)表示56.权利要求55的方法，其中式1(c)的化合物由式1(d)表示57.权利要求55的方法，其中式1(d)的化合物由式1(e)表示58.权利要求1的方法，其中Y1是Cl。59.权利要求1的方法，其中各保护基独立地是芳基-烃基、杂芳基-烃基或-C(O)R13， 其中每个R13独立地是烃基、芳基_烃基、芳基、杂环、烃氧基、芳基氧基或芳基_烃氧基。60.权利要求24的方法，其中Y2是Br。61.权利要求24的方法，其中R都是氢。62.权利要求24的方法，其中两个R与它们所连接的氧原子一起提供4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基。63.权利要求24的方法，其中足以形成式II化合物的条件包括过渡金属催化剂、碱和溶剂或含水的溶剂混合物。64.权利要求37的方法，其中Y3是Cl。65.权利要求37的方法，其中R'都是氢。66.权利要求37的方法，其中两个R'与它们所连接的氧原子一起提供4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基。67.权利要求37的方法，其中足以形成式III化合物的条件包括过渡金属催化剂、碱和溶剂或含水的溶剂混合物。68.下式的化合物或其盐69.权利要求66的化合物，其由下式表示70.下式的化合物或其盐71.权利要求68的化合物，其由下式表示72.下式的化合物或其盐全文摘要本专利技术公开了用于制备基于被取代的苯基丙氨酸的化合物(例如式I的化合物)的中间体和合成方法。文档编号C07D239/47GK102203069SQ200880131693 公开日2011年9月28日 申请日期2008年10月24日 优先权日2008年10月24日专利技术者伊恩·弗雷瑟·皮科尔斯基尔, 休·艾尔弗雷德·博古恩, 史志才, 吴文学, 张海明, 拉玛奈亚·C·卡纳马拉普第, 赵芒柱 申请人:莱西肯医药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．制备式Ｉ（ａ）的化合物的方法：该方法包括使式ＩＩ的化合物：在足以形成式Ｉ（ａ）化合物的条件下接触式ＩＩＩ的化合物：其中：Ａ是任选被取代的环烃基、芳基或杂环；Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ６；Ｙ１是卤素或拟卤素；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３和Ｚ４之一是与相邻的任选被取代的苯基部分连接的碳原子，且其它各自独立地是ＣＲ７或Ｎ；Ｐ１是Ｒ１或保护基；Ｐ２是保护基；Ｐ３是ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＨＮＨＲ９或保护基；Ｒ１是氢或任选被取代的烃基、烃基－芳基、烃基－杂环、芳基或杂环；Ｒ２是氢或任选被取代的烃基、烃基－芳基、烃基－杂环、芳基或杂环；Ｒ３是氢、氰基、或任选被取代的烃基或芳基；Ｒ４是氢、氰基、或任选被取代的烃基或芳基；每个Ｒ５独立地是氢、氰基、硝基、卤素、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、或任选被取代的烃基、烃基－芳基或烃基－杂环；Ｒ６是氢或任选被取代的烃基或芳基；每个Ｒ７独立地是氢、氰基、硝基、卤素、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、或任选被取代的烃基、烃基－芳基或烃基－杂环；每个Ｒ８独立地是氢或任选被取代的烃基、烃基－芳基或烃基－杂环；每个Ｒ９独立地是氢、保护基、或任选被取代的烃基、烃基－芳基或烃基－杂环；每个Ｒ１０独立地是氢、保护基、或任选被取代的烃基、烃基－芳基或烃基－杂环；以及ｎ是１－４。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：休·艾尔弗雷德·博古恩，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US