用于治疗COV-229E或COV-OC43冠状病毒感染的4-(3-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-A]嘧啶-5-基)哌嗪制造技术

本文提供了治疗、管控和/或预防病毒感染的方法。一种特定的方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)的衔接因子相关激酶1抑制剂，其中R1、R2和R3如本文所定义。如本文所定义。如本文所定义。如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗COV
‑
229E或COV
‑
OC43冠状病毒感染的4
‑
(3
‑
(吡啶
‑3‑
基)吡唑并[1，5
‑
A]嘧啶
‑5‑
基)哌嗪
1.

[0001]本专利技术涉及病毒感染的治疗、管控和预防以及其中有用的化合物。
2.
技术介绍

[0002]冠状病毒(CoV)主要在鸟类和哺乳动物中引起地方性感染。在过去的数十年中，冠状病毒已经被证明同样能够感染人类。2003年爆发的严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)以及最近爆发的2019冠状病毒病(COVID
‑
19)已经证明了CoV跨越物种屏障感染人类时的致命性。受COVID
‑
19大流行的刺激，人们对冠状病毒研究重新产生了兴趣，催生了各种新疫苗。然而，仍然迫切需要其它方法来治疗、预防和管控病毒感染。
[0003]衔接因子相关激酶1(AAK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶的Ark1/Prk1家族的成员。AAK1 mRNA以称为短形式和长形式的两种剪接形式存在。长形式占优势，并且在脑和心脏中高度表达(Henderson和Conner,《细胞分子生物学》(Mol.Biol.Cell).2007,18,2698
‑
2706)。AAK1富含于突触体制剂中，并且与胞吞结构共同定位在培养的细胞中。AAK1调节网格蛋白包覆性胞吞(clatherin coated endocytosis)，这是突触囊泡再循环和受体介导的胞吞中很重要的一个过程。AAK1与作为连接受体货物与网格蛋白包覆物的异四聚体的AP2复合物缔合。网格蛋白与AAK1结合刺激了AAK1激酶活性(Conner等人,《运输》(Traffic)2003,4,885
‑
890；Jackson等人,《细胞生物学杂志》(J.Cell.Biol.)2003,163,231
‑
236)。AAK1使AP
‑
2的μ
‑
2亚基磷酸化，这促进了μ
‑
2与运货受体上含酪氨酸的分选基序的结合(Ricotta等人,《细胞生物学杂志》2002,156,791
‑
795；Conner和Schmid,《细胞生物学杂志》2002,156,921
‑
929)。μ2磷酸化不是受体摄取所需要的，但磷酸化增强了内化效率(Motely等人,《细胞分子生物学》2006,17,5298
‑
5308)。开发AAK1抑制剂的近期工作集中在它们治疗疼痛和某些形式的精神病的潜在用途上。参见例如美国专利第9,403,832号和第9,682,982号。
3.
技术实现思路

[0004]本专利技术基于发现某些AAK1抑制剂抗病毒活性，并且可用于治疗病毒感染。因此，本专利技术的一个实施方式是一种方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的衔接因子相关激酶1(AAK1)抑制剂。
[0005]在一些实施方式中，所述受试者表现出发热、咳嗽、呼吸短促、呼吸困难、持续胸痛、胸闷、唇或面发青、疲劳、流鼻涕或喉咙痛中的一种或多种。
[0006]本文还提供了抑制冠状病毒进入宿主细胞、在宿主细胞中组装和/或出芽的方法，所述方法包括使所述宿主细胞与AAK1抑制剂接触。
[0007]在一些实施方式中，所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2)。在一些实施方式中，所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
‑
CoV)。在一些实施方式中，所述冠状病毒是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
‑
CoV)。
[0008]在一些实施方式中，冠状病毒是SARS
‑
CoV
‑
2样冠状病毒。在一些实施方式中，
SARS
‑
CoV
‑
2样冠状病毒与SEQ ID NO 1具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。
[0009]在一些实施方式中，冠状病毒是CoV
‑
229E样冠状病毒。在一些实施方式中，CoV
‑
229E样冠状病毒与SEQ ID NO 5具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。
[0010]在一些实施方式中，冠状病毒是CoV
‑
OC43样冠状病毒。在一些实施方式中，CoV
‑
OC43样冠状病毒与SEQ ID NO 9具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。
[0011]在一些实施方式中，AAK1抑制剂是下式的化合物：
[0012][0013]或其药用盐，其中：
[0014]R1是R
1A
或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R
1A
取代；
[0015]各R
1A
独立地是
‑
OR
1C
、
‑
N(R
1C
)2、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)OR
1C
、
‑
C(O)N(R
1C
)2、
‑
N(R
1C
)C(O)OR
1C
、氰基、卤素或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R
1B
取代；
[0016]各R
1B
独立地是
‑
OR
1C
、
‑
N(R
1C
)2、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)OR
1C
、
‑
C(O)N(R
1C
)2、
‑
N(R
1C
)C(O)OR
1C
、氰基或卤素；
[0017]各R
1C
独立地是氢或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；
[0018]R2是
‑
NR
2A
R
2B
，其中R
2A
是氢，R
2B
是任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R
2C
取代；
[0019]或R
2A
和R
2B
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗、管控和/或预防冠状病毒感染的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的衔接因子相关激酶1(AAK1)抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者表现出发热、咳嗽、呼吸短促、呼吸困难、持续胸痛、胸闷、唇或面发青、疲劳、流鼻涕或喉咙痛中的一种或多种。3.一种抑制冠状病毒进入宿主细胞、在宿主细胞中组装和/或出芽的方法，所述方法包括使所述宿主细胞与AAK1抑制剂接触。4.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
‑
CoV
‑
2)。5.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
‑
CoV)。6.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述冠状病毒是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
‑
CoV)。7.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述冠状病毒是SARS
‑
CoV
‑
2样冠状病毒。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述SARS
‑
CoV
‑
2样冠状病毒与SEQ ID NO 1具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。9.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述冠状病毒是CoV
‑
229E样冠状病毒。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述CoV
‑
229E样冠状病毒与SEQ ID NO 5具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。11.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述冠状病毒是CoV
‑
OC43样冠状病毒。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述CoV
‑
OC43样冠状病毒与SEQ ID NO 9具有至少80％、90％、95％或98％序列同一性。13.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述AAK1抑制剂是式(I)化合物：或其药用盐，其中：R1是R
1A
或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R
1A
取代；各R
1A
独立地是
‑
OR
1C
、
‑
N(R
1C
)2、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)OR
1C
、
‑
C(O)N(R
1C
)2、
‑
N(R
1C
)C(O)OR
1C
、氰基、卤素或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R
1B
取代；各R
1B
独立地是
‑
OR
1C
、
‑
N(R
1C
)2、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)OR
1C
、
‑
C(O)N(R
1C
)2、
‑
N(R
1C
)C(O)OR
1C
、氰基或卤素；各R
1C
独立地是氢或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用氰基、卤素或羟基中的一个或多个取代；R2是
‑
NR
2A
R
2B
，其中R
2A
是氢，R
2B
是任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R
2C
取代；或R
2A
和R
2B
一起形成任选地被一个或多个R
2C
取代的4
‑
7元杂环；各R
2C
独立地是
‑
OR
2D
、
‑
N(R
2D
)2、
‑
C(O)R
2D
、
‑
C(O)OR
2D
、
‑
C(O)N(R
2D
)2、
‑
N(R
2D
)C(O)OR
2D
、氰
基、卤素或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个氨基、氰基、卤素、羟基或R
2D
取代；各R
2D
独立地是氢或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个C1‑6烷基、氨基、氰基、卤素或羟基取代；并且R3是氢或任选地被一个或多个氰基、卤素或羟基取代的C1‑6烷基。14.根据权利要求13所述的方法，其中R1是R
1A
。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中R1是任选取代的C1‑
12
烃基。16.根据权利要求15所述的方法，其中R1是任选取代的苯基。17.根据权利要求13或14所述的方法，其中R1是任选取代的2
‑
12元杂烃基(例如2
‑
8元杂烃基、2
‑
6元杂烃基、2
‑
6元杂烃基)。18.根据权利要求17所述的方法，其中R1是任选取代的吡啶基、苯硫基或咪唑基。19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其中R
1A
是卤素。20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中R
1A
是
‑
OR
1C
、
‑
N(R
1C
)2、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)OR
1C
或
‑
C(O)N(R
1C
)2。21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，其中R
1A
是
‑
OR
1C
。22.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，其中R
1B
是
‑
N(R
1C
)2、
‑
OR
1C
、卤素。23.根据权利要求13所述的方法，其中R
2A
和R
2B
一起形成任选地被一个或多个R
2C
取代的4
‑
7元杂环。24.根据权利要求13至23中任一项所述的方法，其中R
1C
是氢。25.根据权利要求13至24中任一项所述的方法，其中R
1C
是C1‑
12
烃基(例如C1‑6烃基、C1‑4烃基，如甲基、乙基、丙基)。26.根据权利要求13至25中任一项所述的方法，其中R
2C
是
‑
C(O)R
2D
、
‑
C(O)N(R
2D
)2或
‑
N(R
2D
)C(O)OR
2D
。27.根据权利要求13至26中任一项所述的方法，其中R
2C
是
‑
C(O)OR
2D
。28.根据权利要求13至27中任一项所述的方法，其中R
2D
是氢。29.根据权利要求13至28中任一项所述的方法，其中R
2D
是C1‑
12
烃基(例如C1‑6烃基、C1‑4烃基，如甲基、乙基、丙基)。30.根据权利要求13至29中任一项所述的方法，其中R
2D
是包含至少一个氮原子的2
‑
12元杂烃基。31.根据权利要求13至30中任一项所述的方法，其中至少一个R
2D
是任选取代的C1‑
12
烃基，所述任选取代是用氨基、氰基、卤素、羟基中的一或多个取代。32.根据权利要求13至31中任一项所述的方法，其中R
2D
是任选取代的2
‑
12元杂烃基。33.根据权利要求13至32中任一项所述的方法，其中R
2D
是任选取代的4
‑
7元杂环。34.根据权利要求13至33中任一项所述的方法，其中R
2D
是包含至少一个氮原子的2
‑
12元杂烃基。35.根据权利要求13至34中任一项所述的方法，其中R3是氢。36.根据权利要求13所述的方法，其中所述AAK1抑制剂是下式的化合物：
或其药用盐，其中：A是环状C1‑
12
烃基或4
‑
7元杂环；D是4
‑
7元杂环；各R
1A
独立地是
‑
OR
1C
、
‑
N(R
1C
)2、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)OR
1C
、
‑
C(O)N(R
1C
)2、
‑
N(R
1C
)C(O)OR
1C
、氰基、卤素或任选取代的C1‑
12
烃基或2
‑
12元杂烃基，所述任选取代是用一个或多个R
1B
取代；各R
1B
独立地是
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏马，
申请(专利权)人：莱西肯医药有限公司，
类型：发明
国别省市：