一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，公开了一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂，按重量份计，包括50~100份替格瑞洛、30~50份田菁粉改性甘露醇、5~15份羧甲基淀粉钠和2~20份增溶剂。本发明专利技术中的替格瑞洛缓释固体组合物可以显著改善药物组合物的质量均一性、动态崩解时间和静态崩解时间及其口感和溶出，提高了替格瑞洛药物组合物的质量均一性、有效性、生物利用度和药物缓释性；在维持替格瑞洛有效缓释量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收。得药物缓慢释放并吸收。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，尤其涉及一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂。

技术介绍

[0002]替格瑞洛属于环戊烷三唑嘧啶类化合物(CPTP)，是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的抗血小板聚集药，用于治疗急性冠脉综合征(ACS)，无须经肝脏代谢激活，即可起效。替格瑞洛及其代谢产物可逆性的与P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可用过抑制平衡性核苷
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1)转运来增加局部内源性腺苷水平。这对于急性冠脉综合征患者出血危险性的降低十分有益，尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。
[0003]替格瑞洛在有效性和安全性上具有极大的优势，但它属于低溶解性低渗透性药物，当以口服制剂形式给药时，因药物在体内不易溶解并被胃肠道上皮细胞黏膜所吸收，因此容易导致药物生物利用度低，无法有效发挥治疗作用。而且，在制剂的实际生产过程中，替格瑞洛片在压片过程中存在粘冲等问题，制剂工艺复杂且耗时，因此，将片剂改为胶囊剂型，可以大大降低替格瑞洛的制剂成本，并且制剂体外溶出较快，稳定性较好，生物利用度高。
[0004]公开号为CN112315918A的中国专利技术专利公开了一种替格瑞洛药物制剂，其包括替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂，采用干法制剂得到药物颗粒，将药物颗粒压片得到替格瑞洛药物制剂。其不足之处在于虽然能够增大替格瑞洛在体内的溶解性，但是该药物颗粒的缓释效果较差，不能够实现速效和长效有机结合；并且药物颗粒压片过程中仍存在粘冲等问题，制剂工艺复杂且耗时。

技术实现思路

[0005]为了解决替格瑞洛制剂兼顾体内溶解性和缓慢释放性的技术问题，本专利技术提供了一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂，在维持替格瑞洛有效体内溶解剂量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收，以减少服用次数。
[0006]本专利技术的具体技术方案为：第一方面，本专利技术提供了一种替格瑞洛缓释固体组合物，按重量份计，包括50～100份替格瑞洛、30～50份田菁粉改性甘露醇、5～15份羧甲基淀粉钠和2～20份增溶剂。
[0007]本专利技术通过优化替格瑞洛药物组合物的组成，显著改善药物组合物的质量均一性、动态崩解时间和静态崩解时间及其口感和溶出，提高了替格瑞洛药物组合物的质量均一性、有效性、生物利用度和药物缓释性。其中，田菁粉改性甘露醇能够在提高替格瑞洛药物的体内溶解性的同时，使得药物缓慢释放并吸收，再加上羧甲基淀粉钠的快速崩解效果，在维持替格瑞洛有效缓释量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸
收。
[0008]作为优选，所述增溶剂包括1～10份硬脂酸镁和1～10份磷酸氢钙。
[0009]作为优选，所述替格瑞洛缓释固体组合物的制备方法包括如下步骤：(1)将质量比为5～15：30～40的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合后田菁粉的质量浓度为1～3％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇升温搅拌反应，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；(2)将替格瑞洛原料微粉化后与羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与田菁粉改性甘露醇一同分散于乙醇水溶液中；加入硬脂酸镁和磷酸氢钙，之后依次经旋蒸、烘干、粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
[0010]甘露醇能够改善替格瑞洛的溶解度，且化学稳定性好。田菁粉的主要成分是半乳糖和甘露糖，其有较好的水溶性，能够吸水溶胀和产生水合作用，通过交联结合反应以田菁粉改性甘露醇，能够利用田菁粉的溶胀粘稠性使得替格瑞洛缓慢释放，而在药物释放后，甘露醇和田菁粉均能改善替格瑞洛体内溶解度，使得药物有效吸收。另外，替格瑞洛原料预先与羧甲基淀粉钠混合后再加入，能够提高其在田菁粉改性甘露醇中的分散性，再加入硬脂酸镁和磷酸氢钙，田菁粉能够与金属离子发生络合，提高化学稳定性和结合性，同时能够提高药物溶解性。因而，该缓释固体组合物进入体内后，会提高替格瑞洛原有的溶解性达到速释以缓解症状，而田菁粉的溶胀会使得分散于内部的替格瑞洛缓慢释放，但这并不会影响其释放效果，因为与替格瑞洛一同分散的羧甲基淀粉钠能够快速吸收水分，不阻碍水分的继续渗入而影响组合物的进一步崩解。最终在维持替格瑞洛有效体内溶解剂量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收，以减少服用次数。田菁粉的质量浓度越大，粘度越大，不利于田菁粉和甘露醇间形成良好的交联结合，也会影响替格瑞洛在其中的分散均匀性以及溶出效率。
[0011]作为优选，步骤(1)中，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为30～40：5～10：1～3：40～50。
[0012]作为优选，步骤(1)中，所述升温搅拌反应为在60～70℃下反应2～4h。
[0013]作为优选，步骤(2)中，所述替格瑞洛原料微粉化后的平均粒径不大于20μm。
[0014]由于田菁粉的溶胀粘稠性，替格瑞洛的粒径对于分散均匀和溶出效率十分重要。
[0015]作为优选，步骤(2)中，所述旋蒸为于65～80℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状；所述烘干为在80～100℃下真空干燥4～8h。
[0016]旋蒸可以促进田菁粉与金属离子间的络合作用，提高化学稳定性和结合性。
[0017]第二方面，本专利技术还提供了一种包含上述替格瑞洛缓释固体组合物的胶囊制剂，所述胶囊制剂包括硬胶囊和装载于硬胶囊内的缓释固体组合物。
[0018]相比于片剂，本专利技术中的替格瑞洛缓释固体组合物更适用于胶囊制剂，可以获得更好的体外溶出和缓释效率，稳定性较好，生物利用度高，并且降低替格瑞洛的制剂成本。
[0019]作为优选，所述胶囊制剂还包括缓释固体组合物外的包衣层，所述包衣层的原料包括5～10份替格瑞洛、1～6份吐温80和15～30份改性PEG4000。
[0020]作为优选，所述改性PEG4000为经纤维素、丙烯酸和海藻糖接枝改性的PEG4000。
[0021]包衣层用于优化药物制剂的缓释效果，包衣中的替格瑞洛可以保证在释放初期药物具有一定的释放，以保证药物迅速起效，吐温80具备良好的亲水性可以实现替格瑞洛的
增溶，改性PEG4000则作为缓释材料以平稳释放核芯层中的替格瑞洛原料药。
[0022]作为优选，所述改性PEG4000的制备方法包括如下步骤：(1)将PEG4000置于冰浴中滴加溴化亚砜，然后升温至回流状态并搅拌10～16h，反应完成后将反应液用冷却无水乙醚沉淀，并经过滤、洗涤、干燥后，得到固体；将固体、3
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丙二醇和三乙胺加入DMF中于80～90℃反应过夜，然后加水并用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，将所得物加入水中，并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛缓释固体组合物，其特征在于，按重量份计，包括50~100份替格瑞洛、30~50份田菁粉改性甘露醇、5~15份羧甲基淀粉钠和2~20份增溶剂。2.如权利要求1所述替格瑞洛缓释固体组合物，其特征在于，按重量份计，所述增溶剂包括1~10份硬脂酸镁和1~10份磷酸氢钙。3.如权利要求2所述替格瑞洛缓释固体组合物，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：（1）将质量比为5~15：30~40的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合后田菁粉的质量浓度为1~3%；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇升温搅拌反应，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；（2）将替格瑞洛微粉化后与羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与田菁粉改性甘露醇一同分散于乙醇水溶液中；加入硬脂酸镁和磷酸氢钙，之后依次经旋蒸、烘干、粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。4.如权利要求3所述替格瑞洛缓释固体组合物，其特征在于，步骤（1）中，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为30~40：5~10：1~3：40...

【专利技术属性】
技术研发人员：池骋，叶思思，张道明，林咸权，陈玲娣，刘亚清，
申请(专利权)人：浙江东亚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：