抑制酪蛋白激酶的方法技术

本公开内容提供抑制CK1δ或CK1ε活性的方法，包括施用有效量的式(I)至式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐。或其药学上可接受的盐。或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制酪蛋白激酶的方法

技术介绍

[0001]生物钟将我们每天的睡眠和活动周期与外部环境联系起来。生物钟失调与许多人类疾病有关，包括抑郁症、季节性情绪失调和代谢紊乱。例如，生物钟可调节多种下游节律，例如睡眠和觉醒、体温和激素分泌的节律(Ko和Takahashi，Hum Mol Gen 15:R271
‑
R277.)。此外，抑郁症、季节性情绪失调和代谢紊乱等疾病可能与昼夜节律有关(Barnard和Nolan，PLoS Genet。2008年5月；4(5):e1000040。)。
[0002]生物钟蛋白的磷酸化是控制生物钟周期性节律的重要因素。酪蛋白激酶Iδ(CK1δ)或CK1ε是密切相关的Ser
‑
Thr蛋白激酶，它们作为关键的生物钟调节剂，如哺乳动物的突变所证实，各自均极大地改变着昼夜节律。因此，CK1δ/ε的抑制剂可用于治疗昼夜节律紊乱和其他相关疾病。

技术实现思路

[0003]本申请提供抑制CK1δ和/或CK1ε的方法以及治疗相关疾病和/或病症的方法和组合物。
[0004]一方面，本申请提供一种抑制CK1δ或CK1ε活性的方法，包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar1为任选地经一个或多个(例如，1至2个或2个以上)R1取代基取代的芳基，且R1各自独立地选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、全氟烃氧基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、磺酰基或亚砜基，其中硫原子上的取代基为烃基、磺酰胺，其中磺酰胺基氮原子上的取代基为氢化物离子(hydrido)或烃基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、
杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基、N
‑
单取代或N,N
‑
二取代氨基烃基、其中氨基烃基氮原子上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，氨基和N
‑
单取代或N,N
‑
二取代氨基，其中氨基氮上的取代基选自以下组成的群组：氢化物离子、烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基、烃酰基、芳基磺酰基和烃基磺酰基，或其中所述氨基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基；其中X1、X2和X3各自独立地为C或N；R7不存在或为
‑
CN；A不存在、为或环A，其中R2为
‑
NH2、
‑
CN或Z，其中Z独立地选自以下组成的群组：氢化物离子、烃基、卤素、羧基、氰基、叠氮基、烃基磺酰基、羰基氧基烃基、羰基酰胺基和
‑
X
‑
Y，其中
‑
X为
‑
O、
‑
S或
‑
NQ，
‑
Y为氢化物离子、烃基或烃基芳基，Q为氢化物离子、烃基、羟基烃基、2
‑
、3
‑
或4
‑
吡啶基烃基或芳基烃基，其中R3为卤素或
‑
CN，其中环A为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环A任选地经R4取代基取代，且R4为＝O；B不存在、为或环B，其中R5独立地选自以下组成的群组：
‑
COO
‑
C1‑
C6烷基、
‑
CO
‑
R
10
和R
52
，其中R
10
为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述R
10
任选地经R8取代基取代，所述R8取代基为C1‑
C6烷基，其中R
52
独立地选自以下组成的群组：叠氮基、氢化物离子、烃基、酰胺基、卤代烃基、全卤代烃基、烃氧基羰基、N
‑
哌嗪基羰基、氨基羰基、哌嗪基和经一个或多个取代基取代的芳基，所述一个或多个取代基选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基
‑
烃基、杂环氧基、羟基羰基
‑
烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基
羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基
‑
磺酰基氨基、杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基和N
‑
单取代或N,N
‑
二取代氨基烃基，其中氨基烃基氮上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，其中R6为C1‑
C6烷基或R
61
，其中R
61
独立地选自以下组成的群组：叠氮基、氢化物离子、烃基、酰胺基、烃基氨基、卤代烃基、全卤代烃基和任选地经一个或多个取代基取代的芳基取代基，所述一个或多个取代基选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抑制CK1δ或CK1ε活性的方法，包括施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中Ar1为任选地经一个或多个R1取代基取代的芳基，且R1各自独立地选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、全氟烃氧基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、磺酰基或亚砜基，其中硫原子上的取代基为烃基、磺酰胺，其中磺酰胺基氮原子上的取代基为氢化物离子或烃基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基、N
‑
单取代或N,N
‑
二取代氨基烃基，其中氨基烃基氮原子上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，氨基和N
‑
单取代或N,N
‑
二取代氨基，其中氨基氮上的取代基选自以下组成的群组：氢化物离子、烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基、烃酰基、芳基磺酰基和烃基磺酰基，或其中所述氨基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基；其中X1、X2和X3各自独立地为C或N；R7不存在或为
‑
CN；
A不存在、为或环A，其中R2为
‑
NH2、
‑
CN或Z，其中Z独立地选自以下组成的群组：氢化物离子、烃基、卤素、羧基、氰基、叠氮基、烃基磺酰基、羰基氧基烃基、羰基酰胺基和
‑
X
‑
Y，其中
‑
X为
‑
O、
‑
S或
‑
NQ，
‑
Y为氢化物离子、烃基或烃基芳基，Q为氢化物离子、烃基、羟基烃基、2
‑
、3
‑
或4
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吡啶基烃基或芳基烃基，其中R3为卤素或
‑
CN，其中环A为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环A任选地经R4取代基取代，且R4为＝O；B不存在、为或环B，其中R5独立地选自以下组成的群组：
‑
COO
‑
C1‑
C6烷基、
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CO
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R
10
和R
52
，其中R
10
为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
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和
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O
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的杂原子置换，且所述R
10
任选地经R8取代基取代，所述R8取代基为C1‑
C6烷基，其中R
52
独立地选自以下组成的群组：叠氮基、氢化物离子、烃基、酰胺基、卤代烃基、全卤代烃基、烃氧基羰基、N
‑
哌嗪基羰基、氨基羰基、哌嗪基和经一个或多个取代基取代的芳基，所述一个或多个取代基选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基
‑
烃基、杂环氧基、羟基羰基
‑
烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基
‑
磺酰基氨基、杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基和N
‑
单取代或N,N
‑
二取代氨基烃基，其中氨基烃基氮上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基
烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，其中R6为C1‑
C6烷基或R
61
，其中R
61
独立地选自以下组成的群组：叠氮基、氢化物离子、烃基、酰胺基、烃基氨基、卤代烃基、全卤代烃基和任选地经一个或多个取代基取代的芳基取代基，所述一个或多个取代基选自以下组成的群组：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃氧基、环烃硫基、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基烃基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂芳基烃基磺酰基氨基、环烃基磺酰基氨基、杂环烃基磺酰基氨基和N
‑
单取代或N,N
‑
二取代氨基烃基，其中氨基烃基氮原子上的取代基选自以下组成的群组：烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或其中所述氨基烃基氮与同其连接的两个取代基形成5至8元杂环基或杂芳基环基，且其中环B为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环B任选地经R9取代基取代，且所述R9为PMB，其中PMB表示基团2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为F。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述式I化合物包含所述一个R1取代基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R3为F或
‑
CN。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中A选自以下组成的群组：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中R5为
‑
COO
‑
CH2CH3或
‑
CO
‑
R
10
。7.根据权利要求6所述的方法，其中R
10
为8.根据权利要求7所述的方法，其中R8为
‑
CH3。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R6为
‑
CH3。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中B选自以下组成的群组：10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中B选自以下组成的群组：11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述化合物选自以下组成的群组：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中X1为C，X2为C，X3为N，R7不存在，A为且B为其中R2为Z，Z为
‑
NR
23
R
24
，R
23
为氢化物离子或C1‑
C6烃基，R
24
独立地选自以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：周恩兴，刘源，王汉平，王京，邵宁，武广龙，
申请(专利权)人：北京原基华毅生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：