作为酪蛋白激酶抑制剂的化合物制造技术

提供了新型酪蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。还提供相应的药物组合物、治疗方法、合成方法和中间物。合成方法和中间物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为酪蛋白激酶抑制剂的化合物

技术介绍

[0001]生物钟将我们每天的睡眠和活动周期与外部环境联系起来。生物钟失调与许多人类疾病有关，包括抑郁症、季节性情绪失调和代谢紊乱。例如，生物钟可调节多种下游节律，例如睡眠和觉醒、体温和激素分泌的节律(Ko和Takahashi，Hum Mol Gen 15:R271
‑
R277.)。此外，抑郁症、季节性情绪失调和代谢紊乱等疾病可能与昼夜节律有关(Barnard和Nolan，PLoS Genet。2008年5月；4(5):e1000040。)。
[0002]生物钟蛋白的磷酸化是控制生物钟周期性节律的重要因素。酪蛋白激酶Iδ(CK1δ)或CK1ε是密切相关的Ser
‑
Thr蛋白激酶，它们作为关键的生物钟调节剂，如哺乳动物的突变所证实，各自均极大地改变着昼夜节律。因此，CK1δ/ε的抑制剂可用于治疗昼夜节律紊乱和其他相关疾病。

技术实现思路

[0003]本申请提供一系列新型化合物作为CK1δ和/或CK1ε的强效抑制剂。
[0004]一方面，本申请提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为卤素，n为0、1或2，X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为C或N，R2不存在或为O，R3不存在或为
‑
CN，
A不存在、为或环A，其中R4选自以下组成的群组：
‑
NH2、C1‑
C6烷基、烷基
‑
COO
‑
烷基、烷基
‑
NH
‑<br/>烷基和烷基
‑
OH，其中R5为卤素，其中环A为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环A任选地经R8取代基取代，R8为＝O，B为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述B任选地经一个或多个R6取代基取代；所述R6进一步任选地经R7取代基取代，其中R6各自独立地选自以下组成的群组：杂环烷基、C1‑
C6烷基、CO
‑
烷基、CO
‑
杂环烷基、酰基
‑
烷基、苄基、对甲氧基苄基、O和CO
‑
烷基氰基，且其中R7为C1‑
C6烷基。
[0005]在一些实施方式中，其中R1为F。
[0006]在一些实施方式中，其中n为1。
[0007]在一些实施方式中，其中n为2。
[0008]在一些实施方式中，其中R4选自以下组成的群组：
‑
NH2、
‑
CH2‑
NH
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
CH3和
‑
CH2‑
O
‑
CO
‑
CH3。
[0009]在一些实施方式中，其中R5为F。
[0010]在一些实施方式中，其中所述A选自以下组成的群组：
[0011][0012]在一些实施方式中，其中所述A为
[0013]在一些实施方式中，其中R6选自以下组成的群组：选自以下组成的群组：
‑
CH3、
‑
CO
‑
CH3、
‑
CO
‑
NH
‑
CH3、
‑
Bn、
‑
PMB、
‑
O、
‑
CO
‑
CH2‑
CH3、
‑
CO
‑
CH
‑
(CH3)2和
‑
CO
‑
CH2‑
CN。
[0014]在一些实施方式中，其中R6的数量为0、1或2。
[0015]在一些实施方式中，其中R7为
‑
CH3。
[0016]在一些实施方式中，其中B选自以下组成的群组：
[0017]017][0018]在一些实施方式中，其中所述A为
[0019]在一些实施方式中，其中所述A为
[0020]在一些实施方式中，其中X1为C。
[0021]在一些实施方式中，其中X6为N。
[0022]一方面，本申请提供一种化合物，其选自以下组成的群组：
[0023]或其药学上可接受的盐。
[0024]另一方面，本申请提供一种式II化合物或其药学上可接受的盐：
[0025][0026]其中R1为卤素，
[0027]n为0、1或2，
[0028]X1、X2和X3各自独立地为C或N，
[0029]A不存在、为或环A，
[0030]其中环A为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环A任选地经R3取代基取代，R3为＝O；
[0031]其中R2为
‑
NH2或C1‑
C6烷基；
[0032]B不存在、为或环B
[0033]其中R4为C1‑
C6烷基，
[0034]其中环B为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，
[0035]C不存在、为或环C，
[0036]其中R5不存在、为氰基或酰胺基，
[0037]其中环C为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环C任选地经R6取代基取代，且R6为＝O。
[0038]在一些实施方式中，其中R1为F。
[0039]在一些实施方式中，其中n为1。
[0040]在一些实施方式中，其中R2为
‑
CH3或
‑
NH2。
[0041]在一些实施方式中，其中A选自以下组成的群组：
[0042]在一些实施方式中，其中R4为
‑
CH3。
[0043]在一些实施方式中，其中B选自以下组成的群组：
[0044]在一些实施方式中，其中R5为
‑
CN或
‑
CO
‑
NH2。
[0045]在一些实施方式中，其中C选自以下组成的群组：
[0046]另一方面，本申请提供一种化合物，其选自以下组成的群组：
[0047][0047]或其药学上可接受的盐。
[0048]另一方面，本申请提供一种式III化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为卤素，n为0、1或2，X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为C或N，R2不存在或为O，R3不存在或为
‑
CN，A不存在、为或环A，其中R4选自以下组成的群组：
‑
NH2、C1‑
C6烷基、烷基
‑
COO
‑
烷基、烷基
‑
NH
‑
烷基和烷基
‑
OH，其中R5为卤素，其中环A为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环A任选地经R8取代基取代，R8为＝O，B为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述B任选地经一个或多个R6取代基取代；所述R6进一步任选地经R7取代基取代，其中R6各自独立地选自以下组成的群组：杂环烷基、C1‑
C6烷基、CO
‑
烷基、CO
‑
杂环烷基、酰基
‑
烷基、苄基、对甲氧基苄基、O和CO
‑
烷基氰基，且其中R7为C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为F。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中n为1。4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中n为2。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R4选自以下组成的群组：
‑
NH2、
‑
CH2‑
NH
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
CH3和
‑
CH2‑
O
‑
CO
‑
CH3。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5为F。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述A选自以下组成的群组：8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述A为9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R6选自以下组成的群组：
‑
CH3、
‑
CO
‑
CH3、
‑
CO
‑
NH
‑
CH3、
‑
Bn、
‑
PMB、
‑
O、
‑
CO
‑
CH2‑
CH3、
‑
CO
‑
CH
‑
(CH3)2和
‑
CO
‑
CH2‑
CN。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R6的数量为0、1或2。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R7为
‑
CH3。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中B选自以下组成的群组：1中任一项所述的化合物，其中B选自以下组成的群组：13.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述A为14.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述A为15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中X1为C。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中X6为N。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自以下组成的群组：
18.一种式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为卤素，n为0、1或2，X1、X2和X3各自独立地为C或N，A不存在、为或环A，其中环A为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环A任选地经R3取代基取代，R3为＝O；其中R2为
‑
NH2或C1‑
C6烷基；B不存在、为或环B，其中R4为C1‑
C6烷基，其中环B为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，C不存在、为或环C，其中R5不存在、为氰基或酰胺基，其中环C为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑
的杂原子置换，且所述环C任选地经R6取代基取代，且R6为＝O。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R1为F。20.根据权利要求18至19中任一项所述的化合物，其中n为1。21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中R2为
‑
CH3或
‑
NH2。22.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中A选自以下组成的群组：22.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物，其中A选自以下组成的群组：23.根据权利要求18至22中任一项所述的化合物，其中R4为
‑
CH3。24.根据权利要求18至22中任一项所述的化合物，其中B选自以下组成的群组：24.根据权利要求18至22中任一项所述的化合物，其中B选自以下组成的群组：25.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中R5为
‑
CN或
‑
CO
‑
NH2。26.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中C选自以下组成的群组：26.根据权利要求18至24中任一项所述的化合物，其中C选自以下组成的群组：27.根据权利要求18至26中任一项所述的化合物，其选自以下组成的群组：28.一种式III化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1为卤素，n为0、1或2，A不存在或为环A，其中环A为4至7元环烷基或杂环烷基或5至6元杂芳基，其中至多2个碳原子经选自＝N
‑
和
‑
O
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：周恩兴，刘源，王汉平，王京，邵宁，武广龙，
申请(专利权)人：北京原基华毅生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：