作为酪蛋白激酶抑制剂的化合物制造技术

本申请提供了一种酪蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。还提供了相应的组合物、治疗方法和中间体。疗方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为酪蛋白激酶抑制剂的化合物
专利技术背景
[0001]生物钟将我们每天的睡眠和活动周期与外部环境联系起来。生物钟失调与许多人类疾病有关，包括抑郁症、季节性情感障碍和代谢紊乱。例如，生物钟可以调节多种下游节律，例如睡眠和觉醒、体温和激素分泌(Ko and Takahashi，Hum Mol Gen15：R271
‑
R277.)。此外，抑郁症、季节性情感障碍和代谢紊乱等疾病可能具有昼夜节律起源(Barnard and Nolan,PLoS Genet.2008May；4(5):e1000040.)。
[0002]酪蛋白激酶(CK)与可以作为关键时钟调节剂能够显著性改变昼夜节律的丝氨酸
‑
苏氨酸蛋白激酶密切相关。在疾病的治疗过程中一直需要CK抑制剂。

技术实现思路

[0003]本申请提供了一系列作为酪蛋白激酶有效抑制剂的化合物。
[0004]一方面，本申请提供了一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或前述任何一种的溶剂化物或水合物，每个A和Z独立地选自任选取代的C6‑
C
14
芳基和任选取代的C2‑
C9杂芳基；Q选自任选取代的
‑
CH2‑
、任选取代的
‑
CH2‑
CH2‑
、任选取代的
‑
CH＝CH
‑
和任选取代的
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
；R1选自氢、氕、氘、氚，卤素、氰基、硝基、N3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(C1‑
C6)酰基、任选取代的(C1‑
C6)硫代酰基、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C2‑
C6)炔基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的(C2‑
C9)杂环、任选取代的(C6‑
C
10
)芳基和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基；每个R
2a
和R
2b
独立地不存在或独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(C1‑
C6)酰基、任选取代的(C1‑
C6)硫代酰基、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C2‑
C6)炔基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的(C2‑
C9)杂环、任选取代的(C6‑
C
10
)芳基和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基，或者R
2a
和R
2b
与它们连接的原子结合形成任选取代的环。
[0005]在一些实施例中，其中，当R1为H时，Z不选自：
当R1为
‑
CH3时，Z不选自：当R1选自如下基团时：
‑
C(＝O)
‑
C2H5、
‑
C(＝O)
‑
CH
‑
(CH3)2、
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
CN、
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH3、、Z不为当R1为时，Z不为当R1为时，Z不为当R1为
‑
C(＝O)
‑
CH3时，Z不选自：
[0006]在一些实施例中，其中，R1选自氘、任选取代的
‑
甲基
‑
(C1‑
C9)杂芳基、任选取代的
‑
卤代甲基、任选取代的氘代甲基、任选取代的
‑
甲基
‑
(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的
‑
甲硫基、任选取代的(C2‑
C6)烷基、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
(C1‑
C9)杂芳基、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
(C6‑
C
10
)芳基、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
四氢呋喃、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的
‑
卤代(C2)酰基、任选取代的
‑
(C2)酰基
‑
羟基、任选取代的(C2)硫代酰基、任选取代的
‑
(C3)酰基
‑
氨基、任选取代的
‑
C(＝O)
‑
(CH2)2‑
CH3、任选取代的
‑
(C5‑
C6)酰基、任选取代的氧杂环丁基、任选取代的四氢吡喃、任选取代的四氢噻喃、任选取代的磺酰基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。
[0007]在一些实施例中，其中，R1选自任选取代的(C2‑
C6)烷基、任选取代的
‑
(C5‑
C6)酰基、任选取代的氧杂环丁基、任选取代的四氢吡喃、任选取代的四氢噻喃、任选取代的磺酰基、任选取代的硫基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。
[0008]在一些实施例中，其中，R1为任选取代的(C2‑
C6)烷基。
[0009]在一些实施例中，其中，R1选自任选取代的氧杂环丁基、任选取代的四氢吡喃和任选取代的四氢噻喃。
[0010]在一些实施例中，其中，R1为任选取代的磺酰基。
[0011]在一些实施例中，其中，R1为任选取代的硫基。
[0012]在一些实施例中，其中，R1为任选取代的(C2‑
C6)烯基。
[0013]在一些实施例中，其中，R1为任选取代的(C3‑
C
10
)碳环。
[0014]在一些实施例中，其中，R1为任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。
[0015]在一些实施例中，其中，R1被一个或多个R3取代，每个R3独立地不存在或独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，或前述任一种的溶剂化物或水合物，每个A和Z独立地选自任选取代的C6‑
C
14
芳基和任选取代的C2‑
C9杂芳基；Q选自任选取代的
‑
CH2‑
、任选取代的
‑
CH2‑
CH2‑
、任选取代的
‑
CH＝CH
‑
和任选取代的
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
；R1选自氢、氕、氘、氚，卤素、氰基、硝基、N3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(C1‑
C6)酰基、任选取代的(C1‑
C6)硫代酰基、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C2‑
C6)炔基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的(C2‑
C9)杂环、任选取代的(C6‑
C
10
)芳基和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基；每个R
2a
和R
2b
独立地不存在或独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(C1‑
C6)酰基、任选取代的(C1‑
C6)硫代酰基、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C2‑
C6)炔基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的(C2‑
C9)杂环、任选取代的(C6‑
C
10
)芳基和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基，或者R
2a
和R
2b
与它们连接的原子结合形成任选取代的环。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R1为H时，Z不选自：当R1为
‑
CH3时，Z不选自：
当R1选自以下基团时：
‑
C(＝O)
‑
C2H5、
‑
C(＝O)
‑
CH
‑
(CH3)2、
‑
C(＝O)
‑
CH2‑
CN、
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
CH3、Z不为当R1为时，Z不为当R1为时，Z不为当R1为
‑
C(＝O)
‑
CH3时，Z不选自：
3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的化合物，其特征在于，R1选自氘、任选取代的
‑
甲基
‑
(C1‑
C9)杂芳基、任选取代的
‑
卤代甲基、任选取代的氘代甲基、任选取代的
‑
甲基
‑
(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的
‑
甲硫基、任选取代的(C2‑
C6)烷基、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
(C1‑
C9)杂芳基、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
(C6‑
C
10
)芳基、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
四氢呋喃、任选取代的
‑
(C1)酰基
‑
(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的
‑
卤代(C2)酰基、任选取代的
‑
(C2)酰基
‑
羟基、任选取代的(C2)硫代酰基、任选取代的
‑
(C3)酰基
‑
氨基、任选取代的
‑
C(＝O)
‑
(CH2)2‑
CH3、任选取代的
‑
(C5‑
C6)酰基、任选取代的氧杂环丁基、任选取代的四氢吡喃、任选取代的四氢噻喃、任选取代的磺酰基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1选自任选取代的(C2‑
C6)烷基、任选取代的
‑
(C5‑
C6)酰基、任选取代的氧杂环丁基、任选取代的四氢吡喃、任选取代的四氢噻喃、任选取代的磺酰基、任选取代的硫基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为任选取代的(C2‑
C6)烷基。6.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，
R1选自任选取代的氧杂环丁基、任选取代的四氢吡喃和任选取代的四氢噻喃。7.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为任选取代的磺酰基。8.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为任选取代的硫基。9.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为任选取代的(C2‑
C6)烯基。10.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为任选取代的(C3‑
C
10
)碳环。11.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其特征在于，R1为任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其特征在于，R1被一个或多个R3取代，每个R3独立地不存在或独立地选自氢、氕、氘、氚、卤素、氰基、硝基、＝S、＝O、N3、任选取代的羟基、任选取代的含磷基团、任选取代的含硅基团、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的羧基、任选取代的磺酰基、任选取代的亚磺酰基、任选取代的(C1‑
C6)酰基、任选取代的(C1‑
C6)硫代酰基、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C2‑
C6)烯基、任选取代的(C2‑
C6)炔基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的(C2‑
C9)杂环、任选取代的(C6‑
C
10
)芳基和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于，每个R3独立地选自氢、氘、卤素、氰基、＝O、任选取代的羟基、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的(C2‑
C9)杂环、任选取代的(C6‑
C
10
)芳基和任选取代的(C1‑
C9)杂芳基。14.根据权利要求12
‑
13中任一项所述的化合物，其特征在于，每个R3独立地选自氢、任选取代的羟基、任选取代的硫基、任选取代的氨基、任选取代的(C1‑
C6)烷基、任选取代的(C3‑
C
10
)碳环、任选取代的(C2‑
C9)杂环、任选取代的(C6‑

【专利技术属性】
技术研发人员：周恩兴，刘源，王汉平，武广龙，邵宁，
申请(专利权)人：北京原基华毅生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：