苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用技术

公开了具有特定的结构式的苯基丙氨酸衍生物的结晶、特别是操作性优异的结晶，保存稳定性、耐湿性或溶解性优异的结晶，可以耐工业规模下的制备的结晶，它们的制备方法及其应用、特别是作为药物组合物的有效成分的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有特定的结构式的苯基丙氨酸衍生物的结晶、其制备方法及其应用、特别是作为药物组合物的有效成分的应用。
技术介绍
已知苯基丙氨酸衍生物具有α 4整联蛋白抑制作用，作为炎症性肠疾病等的治疗药物是有用的化合物(专利文献1和2)。对此，本专利技术人在这些专利文献未具体记载的特定的新型苯基丙氨酸衍生物中发现血清存在下的α 4整联蛋白抑制活性特别高、总清除率低；口服给药时的血浆浓度时间下面积或生物利用度高；此外，口服给药时在生物体内的α 4整联蛋白抑制活性高，基于该发现，进行 PCT 申请(PCT/JP/2004/0197047)。该PCT申请的实施例151中公开的后述式(I)所示的化合物(下文也称为化合物 (I))或其可药用盐，为PCT申请的实施例99中公开的后述式(II)所示化合物的前体物，活性化合物式(II)所示的化合物为存在具有极其优异的α 4整联蛋白抑制活性、总清除率低 (血浆中滞留性优异)等特征的化合物，为实用价值高的化合物。但是该PCT申请的实施例151中公开的后述式(I)所示的化合物是如下得到的90°C下将对应的羧酸、对应的醇、 4M氯化氢的二喝烷溶液的混合物搅拌数小时，蒸馏除去溶剂，得到的粗制物用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0. 的TFA)纯化，进行冷冻干燥，回收式(I)所示的化合物(实施例101 121的方法C或基于实施例53的步骤3的方法)，该式(I)所示的化合物在为三氟乙酸盐时结晶性差。一般地，原药的保存、制剂的加工或保存时，无定形或非结晶性固体等结晶性差的原药，对于温度、湿度、空气等环境条件，物理上以及化学上的稳定性较差或吸湿性显著。由此，在开发必需高纯度的药物时易产生问题，此外在工业规模下制备时也易伴随着困难。此外，一般地，无定形或非结晶性固体等结晶性差的原药，由于具有吸湿分解性， 制剂加工时可以利用的溶剂限于无水物，结果可能引起制剂成本的提高。专利文献1 国际公开第02/163 号小册子专利文献2 国际公开第03/070709号小册子专利文献3 国际公开第04/74264号小册子
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供处于操作性优异的结晶形态的化合物(I)或其盐。此外，本专利技术的目的在于，提供保存稳定性、耐湿性或溶解性优异的结晶作为化合物⑴或其盐。此外，本专利技术的目的在于，提供可以耐工业规模下的制备的结晶作为化合物(I)。本专利技术人为了解决上述问题而进行精心研究，结果在化合物(I)或其可药用盐的结晶类型的探索中发现，若在特定的溶剂中加热后，冷却至特定的温度，则产生各种形态的结晶，若使用该结晶则可以解决上述问题，从而基于该发现完成本专利技术。SP，本专利技术如下所述。(1)式(I)所示的化合物或其盐的结晶。。丫 SqC1 ο Λ-1 ° ΗΝ\fVrVy(I)(2)⑴记载的结晶，其中，式⑴所示化合物的结晶，是在粉末X射线衍射图谱中在下述衍射角ΟΘ)下显示出峰的A型结晶、B型结晶、D型结晶、E型结晶或F型结晶。ABDEF8.59.74.45.95.510.411.45.214.38.015.414.59.220.118.2 16.920.020,623.019.423.523.821.9(3)⑴记载的结晶，其中，式⑴所示化合物的盐酸盐的结晶，是在粉末X射线衍射图谱中在下述衍射角O θ )下显示出峰的Cll型结晶、C12型结晶、C13型结晶、C14型结晶或C15型结晶。Cll CI2 013 CI4 CI52.98.53.64.9 8.27.710.58.917.5 11.211.616.012.412.4 20.317.014.323.615.6 (4)⑴记载的结晶，其中，式⑴所示化合物的盐酸盐的结晶，是在粉末X射线衍射图谱中在下述衍射角O θ )下显示出峰的NWl型结晶、NW2型结晶、NW4型结晶、NW5型结晶、W型结晶、N2型结晶、N3型结晶、N4型结晶、N5型结晶、C16型结晶、C17型结晶或C18 型结晶。4NWI NW2 NW4 NW5 Nt N2 N3 N4 N5 CI6 CI7 CI8 9.1 8.6 5.8 9.2 6.0 6.4 8.4 5.5 5.4 8.7 8.5 8.9 12.6 10.4 7.6 11.2 6.7 8.5 9.2 8.3 10.7 12.1 11.9 12.513.012.0 8.7 15.0 12.4 9.3 14.7 11.3 17.1 17.8 14.0 17.8 13.6 12.4 10.4 19.9 13.4 12.9 15.2 13.7 19.0 19.3 17.924.113.0 22.5 22.4 13.5 14.817.525.5 19.4 15.0 24.9 13.9 15.3 19.215.525.624.225.9(5)⑴记载的结晶，其中，式⑴所示化合物的硫酸盐的结晶，是在粉末X射线衍射图谱中在下述衍射角ΟΘ)下显示出峰的Sul型结晶、Su2型结晶或Su3型结晶。Su1 Su2 Su33.82.3 4.7 7.7 12.6 9.1 11.4 18.213.3 23.1 22.6(6)⑴记载的结晶，其中，式⑴所示化合物的溴酸盐的结晶，是在粉末X射线衍射图谱中在下述衍射角O θ )下显示出峰的Brl型结晶、Br2型结晶、Br3型结晶、Br4型结晶或Br5型结晶。Brl 日 r2 Br3 Br4 Br55.7 3.6 8.4 7.7 5.0 10.1 4.4 11.5 10.1 9.58.917.2 16.4 12.220.1 丨 3.4. 14.2 14.9(7)⑴记载的结晶，其中，式⑴所示化合物的磷酸盐的结晶，是在粉末X射线衍射图谱中在下述衍射角ΟΘ)下显示出峰的I^hol型结晶、Pho2型结晶、Pho3型结晶或Wk)4 型结晶。Phol Pho2 Pho3 Pho42.54.33.54.111.96.95TB^17.210.丨6.97.618.316.914.011.512.1 12.7(8)⑴记载的结晶，其中，式⑴所示化合物的马来酸盐的结晶，是在粉末X射线衍射图谱中在下述衍射角ΟΘ)下显示出峰的Mal 1型结晶、Mal2型结晶或Mal3型结晶。权利要求1.式(I)所示的化合物或其盐酸盐的结晶，其是在粉末X射线衍射图谱中在6.4、8. 5、 9. 3、12. 9、14. 8和15. 3的衍射角2 θ下显示出峰的Ν2型结晶，2.权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐酸盐的结晶，其是在粉末X射线衍射图谱中在如图沈所示的衍射角2 θ下显示出峰的Ν2型结晶。3.权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐酸盐的结晶，其具有图27所示的DSC 曲线。4.权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐酸盐的结晶，其具有图观所示的 13C-匪R谱。5.权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐酸盐的结晶，其具有图四所示的红外光谱。6.制备权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐酸盐的结晶的方法，其特征在于， 通过将式(I)所示化合物的盐酸盐在含有乙腈和水的溶剂中加热后加入丙酮溶剂，并进行冷却来制备。7.—种药物组合物，其含有权利要求1 5中任意一项所述的结晶。8.—种α 4整联蛋白抑制剂，其含有权利要求1 5中任意一项所述的结晶。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤田康一，高桥真一郎，奥住龙哉，山田龙大，冈户康太朗，片冈范康，平岛治子，山口秀幸，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：