一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式（Ⅰ）所示，包括其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，可以有效的抑制HIV-1病毒感染的MT-4细胞的复制，而且具有较低的细胞毒性。因此，含有一个或多个此类化合物的组合物可用于制备治疗艾滋病等相关药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属医药
，具体涉及一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)(Human immunodeficiency virus, HIV) IjfIfcW^T 性传染病。研究显示，逆转录酶(RT)在HIV-I病毒复制周期中起着不可替代的作用，成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。在现有抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)因其高效低毒等优点称为各国药物化学家持续关注的热点之一。目前，经过美国 FDA批准上市的抗NNRTIs有四种，奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦定(Delavirdine)、依法韦仑(Efavirenz)和依曲韦林(Etravirine，TMC-125)，还有多种候选药物进入临床试验。二芳基嘧啶类衍生物(DAPk)是近年来被高度关注的一类具有较高抗HIV-I活性的NNRTIs，经过一系列的结构改造，已经发展了一系列具有较好前景的化合物。其中美国Tibotec公司开发的二芳基嘧啶类抗HIV药物依曲韦林(Etravirine, TMC-125)已于 2008年获得FDA批准上市，该公司的另一个二芳基嘧啶类化合物利匹韦林(Rilpivirine， TMC-125)的三期临床试验数据也令人非常鼓舞，Tibotec公司于2010年向FDA提交了该药物的上市申请。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种逆转录酶抑制剂二芳基嘧啶类衍生物。本专利技术的另一目的在于提出上述化合物的制备方法。本专利技术的再一目的是提出上述化合物的应用。我们依据小分子抑制剂和RT之间的相互作用机理，结合计算机辅助药物设计理论，设计并合成得到一类新的二芳基嘧啶类NNRTIs。生物活性测试表明，所有化合物均具有抗HIV-I活性，部分化合物抗HIV-I活性达到纳摩尔水平，且具有较高的选择性指数。本专利技术提供的上述化合物具有如下的结构通式(I )权利要求1. 一种二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于具有如下结构式之一2. 一种如权利要求1所述的二芳基嘧啶类衍生物制备方法，其特征是在惰性气体的保护下，以下述反应通式中结构式为(II)所示的C (=0)-DAPk为原料，经过还原反应得到目标化合物CH(OH)-DAPYs，所采用的还原方法为以金属复氢化合物为还原剂的还原方法，或催化氢化还原方法；其反应通式如下3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所用的惰性气体为氮气、氩气或氦气。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的金属复氢化合物为氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，氢化甲氧基铝锂，氢化乙氧基铝锂，氢化二乙氧基铝锂，氢化三乙氧基铝锂，氢化三叔丁氧基铝锂，硫代硼氢化钠或三仲丁基硼氢化钠中的一种或几种。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的催化氢化还原方法，包括氢气/钯炭还原体系，氢气/Raney镍还原体系和氢气/钼碳还原体系。6.一种药物组合物，其特征在于含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。7.—种如权利要求1或7所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。全文摘要本专利技术属于医药
，具体为一种二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途。所述化合物结构式如式(Ⅰ)所示，包括其立体化学异构体，其水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，可以有效的抑制HIV-1病毒感染的MT-4细胞的复制，而且具有较低的细胞毒性。因此，含有一个或多个此类化合物的组合物可用于制备治疗艾滋病等相关药物。文档编号A61K31/505GK102260215SQ20111012382公开日2011年11月30日 申请日期2011年5月13日 优先权日2011年5月13日专利技术者何秋琴, 古双喜, 杨世琼, 陈芬儿, 马晓东 申请人:复旦大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种二芳基嘧啶类衍生物，其特征在于具有如下结构式之一：其中，Ｒ１选自氢，羟基，卤原子，氰基，氨基，磺酰胺基，羧基，酯基，硝基，Ｃ１～６烷基，Ｃ１～６烷氧基，Ｃ１～６烷巯基，Ｃ１～６羟烷基，Ｃ３～７环烷基，Ｃ３～７环烷氧基，Ｃ３～７环烷氨基，取代的Ｃ２～６烯基，取代的Ｃ２～６烯氧基，取代的Ｃ２～６炔基，ｍ表示单取代或多取代，其数值为１－５的整数；Ｒ２和Ｒ３分别选自氢，羟基，卤原子，氰基，氨基，磺酰胺基，羧基，酯基，硝基，　Ｃ１～３烷基，Ｃ１～３烷氧基，Ｃ１～３烷巯基，Ｃ１～３羟烷基，环丙基，环丙氧基，环丙氨基，取代的Ｃ２～４烯基，取代的Ｃ２～４烯氧基，取代的Ｃ２～４炔基；Ａｒ为单取代或多取代的芳环，芳环上的取代基选自氢，羟基，卤原子，氰基，氨基，磺酰胺基，羧基，酯基，硝基，Ｃ１～６烷基，Ｃ１～６烷氧基，Ｃ１～６烷巯基，Ｃ１～６羟烷基，Ｃ３～７环烷基，Ｃ３～７环烷氧基，Ｃ３～７环烷氨基，取代的Ｃ２～６烯基，取代的Ｃ２～６烯氧基，取代的Ｃ２～６炔基；Ｘ为－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＨ，－ＣＨ（ＯＨ），－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｓ（＝Ｏ）－，－ＳＯ２－，－ＮＨ－ＮＨ－，－ＮＲ５－，Ｒ５为羟基，酯基或Ｃ１～６烷基，Ｃ３～７环烷基，取代的Ｃ２～６烯基，取代的Ｃ２～６炔基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，古双喜，何秋琴，马晓东，杨世琼，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31