【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及线粒体代谢酶glud1在干预线粒体生物发生中的应用。
技术介绍
1、线粒体是膜包裹的细胞器，在细胞代谢中发挥核心作用(martinez-reyes andchandel,2020)，细胞通过消耗葡萄糖和谷氨酰胺为线粒体供给“燃料”(liberti andlocasale,2016)。作为细胞的“能量工厂”，线粒体将三羧酸循环(tca)和电子传递链(etc)耦合，以atp的形式产生能量(chakrabarty and chandel,2021；seyfried et al.,2020)。绝大多数线粒体蛋白都是由核基因编码转运到线粒体。在线粒体中，细胞器特异性的蛋白酶负责维持线粒体蛋白稳态(baker et al.,2011)。值得注意的是，etc复合体组分由核基因组和线粒体基因组(ndna和mtdna)共同编码(guerrero-castil lo et al.,2017)，线粒体生物发生(mitobiogenesis)与细胞代谢密切相关(lebleu et al.,2014；scarpulla etal.,2012)。宿主细胞能够感知代谢信号，并相应地调节线粒体生物发生(pfanner et al.,2019；shi and mcquibban,2017；yan et al.,2018)。线粒体拥有独特的分子机制以确保其区室化的基因组复制，转录和蛋白质翻译(zong et al.,2016)。此前，发现线粒体能够通过tca循环的中间代谢物延胡索酸来调节mtdna的合成以及线粒体蛋白翻译(wa
2、一些线粒体代谢酶已被证实参与了非代谢过程，如线粒体trna成熟以及etc复合体的组装等(minton et al.,2018；morscher et al.,2018；nouws etal.,2010；tassevaet al.,2013)。重要的是，一些小分子能作为底物、辅因子或者变构调节因子直接结合代谢酶(li et al.,2012；pietrocola et al.,2015；wang et al.,2014b)。代谢物结合可能会改变代谢酶的酶活性、构象或者寡聚化，使其成为代谢物感受器(acin-perez et al.,2009；arden et al.,2012)。线粒体代谢酶的基因突变会导致细胞信号、表观遗传修饰和其他非代谢过程的失调，这些失调与多种人类疾病相关，包括癌症、代谢综合征、神经和心血管疾病等(ait-el-mkadem et al.,2017；flynn and melov,2013；james et al.,2009；ward et al.,2010)。然而，代谢酶在代谢物感知和信号传递中的病理生理功能尚不清楚(wang and lei,2018；wang et al.,2020)。
3、线粒体被认为在进化上起源于原核生物(martin et al.,2015)。有趣的是，在低等生物如细菌、酵母细胞中已经发现代谢酶能够将细胞代谢与这些生物的基因表达关联起来(lindsley and rutter,2004；pacheco et al.,2012)，比如在细菌中负责催化tca循环第二步的顺乌头酸酶能够作为rna结合蛋白来调控mrna翻译以响应细胞中的铁水平(alenand sonenshein,1999)。在酵母细胞中，线粒体顺乌头酸酶(aco1p)可以根据代谢状态结合并稳定mtdna(chen et al.,2007；shadel,2005)。这些发现促使我们推测线粒体酶可能与mtdna相互作用，并将此过程与细胞代谢和线粒体生物发生关联起来。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供线粒体代谢酶glud1在干预线粒体生物发生中的应用，以及通过干预线粒体代谢酶glud1治疗和/或预防肿瘤或癌症以及高胰岛素血症的药物和方法。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种谷氨酸脱氢酶1(glud1)解聚抑制剂的用途,所述抑制剂用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：
3、(1)抑制谷氨酸脱氢酶1(glud1)与线粒体rna聚合酶(polrmt)的结合，从而抑制线粒体生物发生；(2)治疗和/或预防肿瘤或癌症；和/或(3)治疗和/或预防高胰岛素血症。
4、在另一优选例中，所述glud1解聚抑制剂包括gtp生成抑制剂、prmt7抑制剂或其组合。
5、在另一优选例中，所述glud1解聚抑制剂包括gtp生成抑制剂和prmt7抑制剂。
6、在另一优选例中，所述gtp生成抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶2(impdh2)抑制剂。
7、在另一优选例中，所述impdh2抑制剂选自下组：小分子化合物、多肽、核酸(例如，shrna、sirna或sgrna)或其组合。
8、在另一优选例中，所述impdh2抑制剂为霉酚酸(mpa)。
9、在另一优选例中，所述impdh2抑制剂为shrna，所述shrna的序列如seq idno:1和2所示；或如seq id no:3和4所示。
10、在另一优选例中，所述prmt7抑制剂选自下组：小分子化合物、多肽、核酸(例如，shrna、sirna或sgrna)或其组合。
11、在另一优选例中，所述prmt7抑制剂为shrna，所述shrna的序列如seq id no:5和6所示；或如seq id no:7和8所示。
12、在另一优选例中，所述prmt7抑制剂通过抑制glud1枢纽结构域中第496位精氨酸(r496)的甲基化，从而抑制glud1寡聚体的解聚。
13、在另一优选例中，所述肿瘤或癌症为高度依赖线粒体呼吸的肿瘤或癌症。
14、在另一优选例中，所述肿瘤或癌症选自下组：胆管癌、肝癌、乳腺癌、胰岛素瘤、髓系白血病、肺癌、肾癌、或其组合。
15、在另一优选例中，所述肿瘤或癌症为胆管癌。
16、本专利技术的第二方面,提供了一种活性成分组合，所述活性成分组合包括：
17、(i)第一活性成分，所述第一活性成分为gtp生成抑制剂；和
18、(i i)第二活性成分，所述第二活性成分为prmt7抑制剂。
19、在另一优选例中，所述gtp生成抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶2(impdh2)抑制剂。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)解聚抑制剂的用途,其特征在于，所述抑制剂用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述GLUD1解聚抑制剂包括GTP生成抑制剂、PRMT7抑制剂或其组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述GTP生成抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶2(IMPDH2)抑制剂。
4.在另一优选例中，所述IMPDH2抑制剂选自下组：小分子化合物、多肽、核酸(例如，shRNA、siRNA或sgRNA)或其组合。
5.在另一优选例中，所述PRMT7抑制剂选自下组：小分子化合物、多肽、核酸(例如，shRNA、siRNA或sgRNA)或其组合。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或癌症为高度依赖线粒体呼吸的肿瘤或癌症。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述肿瘤或癌症选自下组：胆管癌、肝癌、乳腺癌、胰岛素瘤、髓系白血病、肺癌、肾癌、或其组合。
8.一种活性成分组合，其特征在于，所述活性成分组合包括：
9.一种药物组
10.一种药盒，其特征在于，所述药盒包括：
...【技术特征摘要】
1.谷氨酸脱氢酶1(glud1)解聚抑制剂的用途,其特征在于，所述抑制剂用于制备一组合物或制剂，所述组合物或制剂用于：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述glud1解聚抑制剂包括gtp生成抑制剂、prmt7抑制剂或其组合。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述gtp生成抑制剂包括肌苷单磷酸脱氢酶2(impdh2)抑制剂。
4.在另一优选例中，所述impdh2抑制剂选自下组：小分子化合物、多肽、核酸(例如，shrna、sirna或sgrna)或其组合。
5.在另一优选例中，所述prmt7抑制剂选自下组：小分子化合物...
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