不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法技术

本发明专利技术公开了一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦钠中间体5的方法，包括以下步骤：提供原料阿维巴坦钠中间体4，用溶剂B溶解阿维巴坦钠中间体4得到原料和溶剂B的混合物；向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入碱，所述催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1％～10％，加入碱，所述碱与催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)的摩尔比为100:1～1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成不对称催化氨化制备
，特别设及一种不对称氨化催 化法合成阿维己坦中间体5的方法。
技术介绍
阿维己坦（Avibactam，，NXkl04)属于二氮杂双环辛酬化合物，是目前最被看好 的新型β-内酷胺酶抑制剂。与Ξ种已上市的β-内酷胺酶抑制剂（克拉维酸、舒己坦、他 挫己坦）相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酷胺酶产生。 近Ξ年内国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近Ξ年的抗生素在医院的销售 占比并未下降，与此同时"限抗令"导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酷胺 酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维己坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股 新风。 阿维己坦的合成路线为： 阳0化] 该合成路线中，经过了 8个中间体，最终得到阿维己坦（AVB09)，然而在阿维己坦 中间体4到中间体5的合成过程中，现有技术采用NaBH4还原工艺，后处理过程繁琐，且存 在棚污染。 为此，有必要提供一种，工艺简单、反应条件溫和、容易操作，且产品纯度高的合成 阿维己坦中间体5的方法。
技术实现思路
为此，本专利技术提供一种不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采取了W下技术方案： 一种不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法，包括W下步骤： W11] 第一步，提供原料阿维己坦中间体4,用溶剂B溶解阿维己坦中间体4得到原料和 溶剂B的混合物； 第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH化S-4-la)，加入 碱，所述催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)与阿维己坦中间体4的摩尔比为0. 1%~10%，加入 碱，所述碱与催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)的摩尔比为100:1~1:1，充入氨气作为还原剂， 揽拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如 下： 可选地，所述催化剂0 -BIMAH化S-4-la)的制备过程为： 可选地，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲烧、二氧六 环、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一种或两种W上的混合物。优选地，溶剂B为四氨巧喃。 可选地，所述第二步中充入氨气的压力范围为4-l(K)bar。优选地，充入氨气的压力 为SObar。 可选地，所述第二步中在0-60°C的溫度条件下揽拌8-16h，优选地，溫度为30°C。 可选地，所述第二步中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钢、乙醇钢、乙醇 钟、叔下醇钢、叔下醇钟、Ξ乙胺或N，N-二异丙基乙胺；无机碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸 钢、碳酸钟或碳酸氨钢。 可选地，所述第二步中得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末的ee%达到 99%W上。 与现有技术相比，本专利技术具有W下优点： 首先，与传统的NaBH4还原工艺相比，避免了繁琐的后处理，避免棚还原带来的环 境污染 其次，合成工艺路线简单、易操作，反应条件溫和容易控制，容易实现工业化生产。【具体实施方式】 为使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，W下结合具体实施方案，对本 专利技术进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用W解释本专利技术，并不用于限 定本专利技术。 本专利技术提供一种不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法。 阿维己坦中间体5的化学名称为：5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋5。阿 维己坦中间体4的化学名称为：5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋4。 不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法包括W下步骤：[002引第一步，提供原料阿维己坦中间体4,用溶剂B溶解阿维己坦中间体4得到原料和 溶剂B的混合物。 第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH化S-4-la)，加入 碱，所述催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)与阿维己坦中间体4的摩尔比为0. 1%~10%，加入 碱，所述碱与催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)的摩尔比为100:1~1:1，充入氨气作为还原剂， 揽拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如 下： 催化剂β-BIMAH(S，S-4-la)为手性催化剂，其制备过程为：Wβ氨基酸为初始原 料，氨基用Boc保护后与邻氨基苯酪缩合关环，在用盐酸脱Boc保护就得到了β-ΒΙΜΑΗ配 体，然后再做成相应的锭催化剂，就得了P-BIMH(S，S-4-la)催化剂。反应路线为： 上述第一步中，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲烧、二氧六 环、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一种或两种W上的混合物。优选地，溶剂B选用四氨巧喃。 上述第二步中，充入氨气的压力范围为4-10化ar，优选地压力为SObar。 上述第二步中，在0-60°C的溫度条件下揽拌8-16h，优选地，溫度为30°C。 所述第二步中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钢、乙醇钢、乙醇钟、叔下 醇钢、叔下醇钟、Ξ乙胺或N，N-二异丙基乙胺；无机碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸 钟或碳酸氨钢。 上述第二步中得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末的ee%达到99%W 上。 W下W具体的实施例来说明上述不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方 法。 阳039] 实施例1: 溶剂B选用四氨巧喃，碱为叔下醇钟，催化剂为β-BIMH(S，S-4-la)。催化剂和阿 维己坦中间体4的摩尔比为0.01，碱和催化剂的摩尔比为100:1。 具体过程：取0.Olmol的5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋4 (阿维己坦 中间体4)W四氨巧喃140ml溶解，加入0.OOOlmol的催化剂e-BIMA!KS，S-4-la)，加入 0.Olmol的叔下醇钟，通入30bar的氨气作为还原剂，在30°C下揽拌16h。抽滤，旋蒸除去溶 剂得到产品5-(节氧基）氨基）赃晚-2-簇酸乙醋5(阿维己坦中间体5)的类白色固体粉 末。产品纯度99. 5%，收率89. 9%。 W42] 实施例2 : 溶剂B选用叔下醇，碱为氨氧化钢，催化剂为β-BIMH(S，S-4-la)。催化剂和阿维 己坦中间体4的摩尔比为0. 1，碱和催化剂的摩尔比为1:1。 柳44] 具体过程：取0.Imol的5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋W四氨巧喃140ml溶解，加入0.Olmol的催化剂β-BIMAIKS，S-4-la)，加入0.Olmol的氨氧化钢，通入2加ar 的氨气，在60°C下揽拌16h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品5-(节氧基）氨基）赃晚-2-簇 酸乙醋的类白色固体粉末。产品纯度99 %，收率88. 9 %。 W45] 实施例3 : 溶剂B选用四氨巧喃，碱为叔下醇钟，催化剂为β-BIMH(S，S-4-la)。催化剂和阿 维己坦中间体4的摩尔比为0. 05，碱和催化剂的摩尔比为50:1。 具体过程：：取O.Olmol的5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋W四氨巧喃 140ml溶解，加入0. 025mol的催化剂β-BIMAIKS，S-4-la)，加入0.Olmol的叔下醇钟，通 入25bar的氨气，在60°C下揽拌16h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品5-(节氧基）氨基）赃 晚-2-簇酸乙醋的类白色固体粉末本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，提供原料阿维巴坦中间体4，用溶剂B溶解阿维巴坦中间体4得到原料和溶剂B的混合物；第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β‑BIMAH(S,S‑4‑1a)，加入碱，所述催化剂β‑BIMAH(S,S‑4‑1a)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1％～10％，加入碱，所述碱与催化剂β‑BIMAH(S,S‑4‑1a)的摩尔比为100:1～1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌8‑16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐亮，黄志鸿，曾文彬，李苏泳，
申请(专利权)人：中山奕安泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44