本发明专利技术公开了一种合成S‑1‑[(S)‑2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酰基]哌啶‑2‑羧酸的方法。采用消旋的2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酸与手性的S‑哌啶‑2‑羧酸甲酯发生缩合和水解后得到非对映异构体(R,S)‑型Ⅱ’和(S,S)‑型Ⅱ，利用该非对映异构体酸与手性的R‑苯乙胺成盐速度的差别，成功地将非对映异构体进行了有效成盐拆分分离，成盐后加入酸，将拆分剂去除后得到所需要构型的(S,S)‑型化合物Ⅱ。母液加碱回流后，又可以将非需要的构型再次转变成非对映异构体原料，循环利用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术设及一种合成S-1-赃晚-2-簇酸 的方法，属于生物有机合成领域。
技术介绍
1993年，Sc虹eiber和化油tree小组将化学和生物学结合，发现了人工胞内受体 和细胞渗透配体之间发生二聚，此后基于配体参与的免疫亲和重组蛋白多聚化生物开关的 设计、合成和利用逐渐成为研究热点，寻找和发展可W进行多聚化的新型分子结构也引起 生物化学家的极大兴趣。 S-1-赃晚-2-簇酸（CAS: 195202-29-6)作 为多聚化生物试剂AP20187的关键中间体，仅有少数几篇文献进行了该化合物合成方法的 报道。 该化合物的文献和专利（W02012/103279A2)合成方法如下： 阳〇化]方法一：消旋的2-化4,5-S甲氧苯基）下酸先采用（-)-辛克尼定在乙腊中进行 多次成盐拆分后，得到对映纯（S)-2-化4, 5-S甲氧苯基）下酸，然后再与S-赃晚-2-簇酸 甲醋反应后得到。该方法的缺点为（-)-辛克尼定价格昂贵，拆分后另一半原料无法利用， 存在浪费，同时缩合产物需要柱层析纯化，限制了该方法进一步放大，无法满足市场需求。 方法二：3, 4, 5-S甲氧苯乙酸先采与伪麻黄碱形成酷胺，然后在六甲基二娃氨基 裡条件下与舰乙烧反应，分离形成的非对映异构体，随后加入酸将伪麻黄碱单元去掉得到 (巧-2-(3, 4, 5-=甲氧苯基）下酸。该方法的缺点为手性助剂伪麻黄碱属于管制类原料，购 买困难。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术采用消旋的2-化4,5-S甲氧苯基）下酸与手 性的S-赃晚-2-簇酸甲醋发生缩合和水解后得到非对映异构体巧，S)-型II'和（S，S)-型 II，利用该非对映异构体酸与手性的R-苯乙胺成盐速度的差别，成功地将非对映异构体进 行了有效成盐拆分分离，成盐后加入酸，将拆分剂去除后得到所需要构型的（S，S)-型化合 物II。母液加入碱回流后，又可W将非需要的构型再次转变成非对映异构体原料，循环利 用。 为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种合成S-1-赃晚-2-簇酸的方法，其特征在于包括W下步骤：阳010] 第一步、2-(3, 4, 5-S甲氧苯基）下酸I与1-1.2当量s-赃晚-2-甲酸甲醋在 1-1. 2当量2-氯-1-甲基舰代化晚存在下，二氯甲烧或1，2-二氯乙烧中发生缩合反应，水 洗，有机层加入1. 2-2. 0当量无机碱水解得到非对映异构体化巧-型II和化巧-型II'混 合物，收率72-74% ; W11] 第二步、在非对映异构体（S，S)-型II和巧，S)-型II'混合物中加入乙酸乙醋，控 制溫度在20-30°C下，保持均匀速度滴加0. 48-0. 52当量R-a-苯乙胺的乙酸乙醋溶液，滴 加结束后，保溫继续反应1-2小时，过滤得到固体III，滤液用于下一步反应中，将固体III加 入盐酸和乙酸乙醋后，揽拌溶解分层，有机层旋干得到（S，S)-型产物II，收率39-42% ; 第=步、将第二步中过滤得到的滤液蒸干后，加入四氨巧喃和有机碱回流反应2-5 小时，降溫，10-15%盐酸中和后，分出有机层蒸干再次得到非对映异构体（S，S)-型II和 化巧-型II'，收率82-87%，化巧-型II和化巧型II'作为第二步中的原料循环利用。 进一步地，在上述技术方案中，第一步加入的无机碱选自氨氧化裡、氨氧化钢或氨 氧化钟。 进一步地，在上述技术方案中，第二步在分层后水相中加入氨氧化钢或氨氧化钟 后，分层乙酸乙醋萃取蒸干后又可得到R-a-苯乙胺，作为第二步中的拆分试剂循环利用。 进一步地，在上述技术方案中，第=步有机碱选自二异丙基氨基裡、叔下醇钟或 2, 2, 6, 6-四甲基赃晚裡。 专利技术的有益效果 本专利技术方法采用了廉价易得的R-a-苯乙胺替换了价格昂贵的（-)-辛克尼定，同 时将拆分步骤后移，拆分后利用成盐后可W将产物进一步提纯的优势避免了柱层析纯化， 降低了成本，提高了操作合成效率。 拆分后非需要构型的异构体还可W通过加碱进一步转化为原料再次进行循环拆 分，同时拆分剂也可W经过简单的碱化处理后再次利用，整个工艺更加经济适用，绿色环 保，可W有效实现百克W上规模的合成。【具体实施方式】 实施例1 非对映异构体（S，S)-型II和巧，S)-型II'混合物的合成： 氮气保护下，在反应瓶内依次加入2-化4,5-S甲氧苯基）下酸1(12. 7克，0.05 摩尔）、S-赃晚-2-甲酸甲醋（8. 6克，0.06摩尔）和2-氯-1-甲基舰代化晚（15. 3克， 0.06摩尔），随后再加入二氯甲烧220毫升，室溫揽拌反应16小时。缩合结束后，120毫升 水洗两次，有机层加入约1. 5当量1M氨氧化钟调PH为14,室溫揽拌反应，水解结束后，滴 加8 %盐酸水溶液调PH= 3-4,分层，二氯甲烧层蒸馈后得到非对映异构体（S，S)-型II和 巧，S)-型II'混合物14. 2克，HNMR换算收率72% ; 阳0巧 （S，巧-型II的合成： 氮气保护下，在反应瓶内加入上述第一步非对映异构体（S，S)-型II和巧，S)-型 II'混合物14. 2克和80毫升乙酸乙醋，控制溫度在20-30°C下，保持均匀速度滴加R-a-苯 乙胺（2.1克，0.48当量）的乙酸乙醋（20毫升）溶液，滴加结束后，保溫继续反应2小时， 过滤得到固体III，滤液蒸干后用于外消旋化，将固体III加入10%盐酸水溶液和150毫升乙 酸乙醋，揽拌30分钟，此过程中固体很快溶解，静置分层，有机层旋干得到5. 5克类白色固 体（S,巧-型II，HNMR(CDC13, 400MHz) : 6. 43(S,2H)，5. 36 化 1H)，3. 58-3. 82 (m, 11H)，2. 85 (m, 1H)，2. 26 (m, 1H)，2. 08 (m, 1H)，1. 61-1. 75 (m, 4H)，1. 39 (m, 2H)，0. 87-0. 94 (m, 3H);收率 42%，烙点：172-174°C。 (R，巧-型II'构型的外消旋化： 阳0巧]氮气保护下，在反应瓶内依次加入第二步蒸干的滤液、180毫升无水四氨巧喃 和2. 5当量叔下醇钟回流反应2小时，降至室溫，采用10 %盐酸调节PH= 3-4,分出有机 层，饱和食盐水洗涂两次，减压蒸干溶剂后再次得到6. 6克非对映异构体（S，S)-型II和 化巧-型II'，收率85 %，化巧-型II和化巧-型II'作为第二步中的原料可W循环利用。 实施例2 非对映异构体（S，S)-型II和巧，S)-型II'混合物的合成： 氮气保护下，在反应瓶内依次加入2-化4,5-S甲氧苯基）下酸1(12. 7克，0.05 摩尔）、S-赃晚-2-甲酸甲醋（8. 6克，0.06摩尔）和2-氯-1-甲基舰代化晚（15. 3克，0.06 摩尔），随后再加入1，2-二氯乙烧220毫升，室溫揽拌反应16小时。缩合结束后，120毫升 水洗两次，有机层加入约1. 5当量1M氨氧化钢调PH为14,室溫揽拌反应，水解结束后，滴加 8%盐酸水溶液调PH= 3-4,分层，1，2-二氯乙烧层蒸馈后得到非对映异构体（S，S)-型II 和巧，S)-型II'混合物13. 8克，HNMR换算收率74% ; (S，巧-型II本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成S‑1‑[(S)‑2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酰基]哌啶‑2‑羧酸的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步、2‑(3,4,5‑三甲氧苯基)丁酸I与1‑1.2当量S‑哌啶‑2‑甲酸甲酯，在1‑1.2当量2‑氯‑1‑甲基碘代吡啶存在下，二氯甲烷或1,2‑二氯乙烷中发生缩合反应，水洗，有机层加入1.2‑2.0当量无机碱水解得到非对映异构体(S,S)‑型Ⅱ和(R,S)‑型Ⅱ’混合物，收率72‑74％；第二步、在非对映异构体(S,S)‑型Ⅱ和(R,S)‑型Ⅱ’混合物中加入乙酸乙酯，控制温度在20‑30℃下，保持均匀速度滴加0.48‑0.52当量R‑α‑苯乙胺的乙酸乙酯溶液，滴加结束后，保温继续反应1‑2小时，过滤得到固体Ⅲ，滤液用于下一步反应中，将固体Ⅲ加入盐酸和乙酸乙酯后，搅拌溶解分层，有机层旋干得到(S,S)‑型Ⅱ，收率39‑42％；第三步、将第二步中过滤得到的滤液蒸干后，加入四氢呋喃和有机碱回流反应2‑5小时，降温，10‑15％盐酸中和后，分出有机层蒸干再次得到非对映异构体(S,S)‑型Ⅱ和(R,S)‑型Ⅱ’，收率82‑87％，(S,S)‑型Ⅱ和(R,S)‑型Ⅱ’作为第二步中的原料循环利用。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：高峰，曾赛兰，
申请(专利权)人：上海晋鲁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。