光学纯的2-哌啶甲酸的化学拆分制备法制造技术

本发明专利技术公开了一种（R）-(+)-2-哌啶甲酸和(S)-(-)-2-哌啶甲酸对映异构体的制备方法，即以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分得其单一对映体，再经碱水解，得到光学纯的2-哌啶甲酸。本发明专利技术反应条件温和、操作简便、收率高、成本低，易于实现工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及到光学纯的2-哌啶甲酸的化学拆分制备法，属于有机化学品合成与制备

技术介绍
光学纯的2- 哌啶甲酸是一种重要的刚性环状非蛋白质氨基酸，它既可以限定多肽的构象，还可作为不同化合物合成库中的多功能骨架，所以广泛用于许多手性药物和生物活性物质的制备，如局麻药罗哌卡因、抗精神病药物硫利哒嗪等均是以光学纯的2- 哌啶甲酸为主要原料制得。    目前，光学活性的(R)-(+)-2-哌啶甲酸或(S)-(-)-2-哌啶甲酸已得到分离：Watanabe 等以乙酰胺基丙二酸二乙酯为原料，采用化学合成- 生物拆分联合法最终得到具有光学活性的L- 哌啶酸和D- 哌啶酸； J. Med. Chem. 33  (1998)23-31中采用酒石酸为拆分剂，经两次重结晶纯化制备(R)-(+)-2-哌啶甲酸或(S)-(-)-2-哌啶甲酸光学对映体。
技术实现思路
本专利技术以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分，可以一步直接得到高光学纯度的右旋或左旋2-哌啶甲酸扁桃酸盐，无需纯化，经碱水解，得到光学纯的(R)-(+)-2-哌啶甲酸或(S)-(-)-2-哌啶甲酸。具体技术方案如下。    本申请提供的方法为：以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分，无需纯化直接得高光学纯度的右旋或左旋2-哌啶甲酸扁桃酸盐，再经碱水解，得到光学纯的（R）-(+)-2-哌啶甲酸和(S)-(-)-2-哌啶甲酸；所述扁桃酸为D-扁桃酸和L-扁桃酸，结构式如下：                           D-扁桃酸                                           L-扁桃酸所述具有光学纯的2-哌啶甲酸为(S)-(-)-2-哌啶甲酸和（R）-(+)-2-哌啶甲酸，结构式如下：                                         (S)-(-)-2-哌啶甲酸                    （R）-(+)-2-哌啶甲酸。      进一步地，本申请所述方法包括如下步骤：     （1）将所述消旋的2-哌啶甲酸与光学纯的D-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1：0.5～0.7，在0～80℃下溶于有机溶剂中，然后在0～50℃下放置析出固体，得高光学纯度的（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐及其母液；     （2）上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的2-哌啶甲酸，和L-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1：0.5～0.7，在0～80℃下溶于有机溶剂中，然后在0～50℃下放置析出固体，得高光学纯度的（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐； （3） 步骤（1）和（2）得到的光学活性的2-哌啶甲酸扁桃酸盐在甲醇中经碱水解制备得到光学纯的(S)-(-)-2-哌啶甲酸和(R)-(+)-2-哌啶甲酸。  进一步地，所述方法还可以通过如下步骤实现：     （1） 将所述消旋的2-哌啶甲酸与光学纯的L-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1：0.5～0.7，在0～80℃下溶于有机溶剂中，然后在0～50℃下放置析出固体，得高光学纯度的（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐及其母液；     （2） 上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的2-哌啶甲酸，和D-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1：0.5～0.7，在0～80℃下溶于有机溶剂中，然后在0～50℃下放置析出固体，得高光学纯度的（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐；     （3） 步骤（1）和（2）得到的光学活性的2-哌啶甲酸扁桃酸盐在甲醇中经碱水解制备得到光学纯的(S)-(-)-2-哌啶甲酸和(R)-(+)-2-哌啶甲酸。     优选地，上述步骤（3）中所述（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐或（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐与强碱甲醇混合，在0～80℃下搅拌、过滤、水洗至中性，纯化制备得(R)-(+)-2-哌啶甲酸或(S)-(-)-2-哌啶甲酸。     优选地，本申请中所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。  优选地，上述步骤（1）和（2）中拆分所用的有机溶剂为甲醇或乙醇。有益效果：1、              本申请通过对消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分，可以一步直接得到高光学纯度的左旋或右旋2-哌啶甲酸扁桃酸盐，无需经重结晶纯化，故反应收率高；2、              本专利技术的制备方法还可以将初次拆分母液浓缩至干，水解游离出部分拆分的2-哌啶甲酸，和另一构型的扁桃酸溶于有机溶剂中，放置析出高光学纯度的2-哌啶甲酸-扁桃酸的非对映体盐，再经碱解，得到光学纯的(R)-(+)-2-哌啶甲酸或(S)-(-)-2-哌啶甲酸；3、      本专利技术原料易得、价格便宜、反应条件温和；反应后处理过程操作简便；工艺安全可靠，适于工业化生产。具体实施方式   下面通过具体实例对本专利技术进行进一步的说明。实施例1    (S)-（-）-2-哌啶甲酸的制备     50.0g消旋 2-哌啶甲酸（0.387mol)溶于50g甲醇中，近回流热溶解，滴加40.6g D-扁桃酸（0.270mol)和180ml甲醇的混合溶液，保温0.5小时，缓慢降温至室温，放置12小时，过滤，收集滤液。滤饼冷甲醇洗涤，干燥得白色固体44.8g（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐，收率83.0%，[ɑ]D20= - 19.2°（C=2,H2O）;44.8g（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐中加入224g甲醇中，20%NaOH溶于调节pH值10，析出白色固体，加入112g水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥得14.1g白色固体(S)-（-）-2-哌啶甲酸,收率68.1%，[ɑ]D20= - 25°（C=2,H2O），ee值＞99.0%。实施例2   (R)-（+）-2-哌啶甲酸的制备实施例1中所得拆分母液浓缩至干所得固体加入150g甲醇溶解，20%NaOH溶于调节pH值10，析出白色固体，加入75g水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥得含有少量（S）-（-）-2-哌啶甲酸的（R）-（+）2-哌啶甲酸26.9g;26.9g（R）-（+）2-哌啶甲酸粗品，溶于27g甲醇中，近回流热溶解，滴加40.6g L-扁桃酸（0.270mol)和180ml甲醇的混合溶液，保温0.5小时，缓慢降温至室温，放置12小时，过滤，收集滤液。滤饼冷甲醇洗涤，干燥得白色固体47.1g（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐，收率87.2%，[ɑ]D20= + 20°（C=1.5,H2O）。47.1g（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐中加入236g甲醇中，20%NaOH溶于调节pH值10，析出白色固体，加入118g水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥得15.7g白色固体(R)-（+）-2-哌啶甲酸,收率72.0%，[ɑ]D20= +25.8°（C=2,H2O），ee值＞99.0%。实施例3   (R)-（+）-2-哌啶甲酸的制备     按实施例1的方法，50.0g消旋 2-哌啶甲酸（0.387mol)溶于70g乙醇中，近回流热本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备光学纯2‑哌啶甲酸的方法，其特征在于，以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2‑哌啶甲酸进行化学拆分，无需纯化直接得高光学纯度的右旋或左旋2‑哌啶甲酸扁桃酸盐，再经碱水解，得到光学纯的（R）‑(+)‑2‑哌啶甲酸和(S)‑(‑)‑2‑哌啶甲酸；所述扁桃酸为D‑扁桃酸和L‑扁桃酸，结构式如下：D‑扁桃酸                                        L‑扁桃酸所述具有光学纯的2‑哌啶甲酸为(S)‑(‑)‑2‑哌啶甲酸和（R）‑(+)‑2‑哌啶甲酸，结构式如下：      (S)‑(‑)‑2‑哌啶甲酸                   （R）‑(+)‑2‑哌啶甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种制备光学纯2-哌啶甲酸的方法，其特征在于，以光学纯的扁桃酸为拆分剂，对消旋的2-哌啶甲酸进行化学拆分，无需纯化直接得高光学纯度的右旋或左旋2-哌啶甲酸扁桃酸盐，再经碱水解，得到光学纯的（R）-(+)-2-哌啶甲酸和(S)-(-)-2-哌啶甲酸；所述扁桃酸为D-扁桃酸和L-扁桃酸，结构式如下：
                             D-扁桃酸                                        L-扁桃酸
所述具有光学纯的2-哌啶甲酸为(S)-(-)-2-哌啶甲酸和（R）-(+)-2-哌啶甲酸，结构式如下：
                                        (S)-(-)-2-哌啶甲酸                   （R）-(+)-2-哌啶甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备光学纯2-哌啶甲酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将所述消旋的2-哌啶甲酸与光学纯的D-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1：0.5～0.7，在0～80℃下溶于有机溶剂中，然后在0～50℃下放置析出固体，得高光学纯度的（-）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐及其母液；
（2）上述母液浓缩至干，游离出部分拆分的2-哌啶甲酸，和L-扁桃酸拆分剂按摩尔比为1：0.5～0.7，在0～80℃下溶于有机溶剂中，然后在0～50℃下放置析出固体，得高光学纯度的（+）-2-哌啶甲酸扁桃酸盐；
（3）步骤（1）和（...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘经红，刘启宾，郑鹏，
申请(专利权)人：大连联化化学有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21