一种合成2-取代噻唑-4-硼酸频哪醇酯的工艺方法技术

本发明专利技术属于有机化学领域，涉及制备2

【技术实现步骤摘要】
一种合成2
‑
取代噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯的工艺方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域，具体涉及制备2
‑
取代噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯的方法。

技术介绍

[0002]噻唑环是一种重要的芳香五元杂环，将噻吩环的3位碳原子替换成氮原子，即可得到噻唑环。此类杂环同时含有氮和硫杂原子的结构，决定了其具有丰富的电子，易形成氢键、可与非金属离子配位以及π
‑
π堆积、产生静电和疏水作用等多种非共价键相互作用等理化性质[1]。而多样的理化性质又决定了噻唑环在化学、药学、生物学和材料学等诸多领域具有广阔的应用前景，因此也受到了人们的广泛关注。在医药领域，噻唑及其衍生物具有多种生物和药理活性，如抗菌、抗疟、抗癌、抗精神分裂、抗高血压、抗炎以及抗艾滋病病毒等[2]其中不乏需要在噻唑的4位进行修饰的药物，而在其中需要在噻唑4位引入芳香环化合物时，使用Suzuki偶联则是最常使用的方法之一。当使用Suzuki偶联对噻唑4位进行修饰就不可避免地要使用到2
‑
取代噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯。
[0003]由于噻唑环的2位和5位的氢具有较强的酸性，即使在2位被惰性取代基占用的情况下，利用金属有机试剂与硼酸酯硼化反应也很难得到纯净的噻唑
‑4‑
硼酸频那醇酯。若使用Suzuki偶联的方法虽然能得到噻唑
‑4‑
硼酸频那醇酯[3]，但是昂贵的钯催化剂的使用则会使生产成本大幅提高，不利于放大生产。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是解决目前合成2
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取代
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噻唑
‑4‑
硼酸频那醇酯成本畸高的问题，提供一种合成2
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取代
‑
噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯的工艺方法，仍是以金属有机试剂与硼酸酯硼化反应制备2
‑
取代
‑
噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯。但是，在做金属有机试剂与硼酸酯硼化反应之前用三甲基硅基将噻唑5位的氢用三甲基硅基进行替换，如此保护之后，即可通过金属有机试剂与硼酸酯硼化反应顺利得到2
‑
取代
‑
噻唑
‑4‑
硼酸，然后再加入频哪醇进行酯化，得到2
‑
取代
‑
噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯。
[0005]本专利技术为实现上述目的，所采用的技术方案是：一种合成2
‑
取代
‑
噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯的工艺方法，包括以下步骤：
[0006]步骤一：以2,4
‑
二溴噻唑为初始原料制备2
‑
取代
‑4‑
溴噻唑备用；
[0007]步骤二：使用三甲基硅保护5位碳:将2
‑
取代
‑4‑
溴噻唑溶解于四氢呋喃中，0～
‑
50℃下，滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，反应完全后，
‑
20～0℃滴加三甲基氯硅烷，反应完全后，滴加饱和盐水淬灭反应，反应液过滤，滤液蒸干后，用甲基叔丁基醚重溶，过滤不溶物，所得滤液蒸干，然后通过蒸馏提纯，得2
‑
取代
‑5‑
(三甲基硅基)
‑4‑
溴噻唑；
[0008]步骤三：金属有机试剂与硼酸酯硼化反应：将2
‑
取代
‑5‑
(三甲基硅基)
‑4‑
溴噻唑溶解于四氢呋喃中，控温
‑
75～
‑
85℃，滴入有机锂试剂，滴加结束后，然后控温
‑
60～
‑
80℃滴入硼酸三甲酯，控温
‑
20～0℃，滴加盐酸调节pH至2～3,再用2～3N氢氧化钠调节pH至6～7，加入频哪醇和乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，减压浓缩至少量溶剂剩余，然后重结晶，
得到2
‑
取代噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯。
[0009]进一步地，所述2位取代基包括但不限于：苯基、三甲基硅基、烷氧基等非活性取代基。
[0010]进一步地，所述步骤二攫取质子试剂包括但不限于：异丙基氯化镁、异丙溴化镁、异丙基碘化镁等金属有机强碱。
[0011]进一步地，所述步骤三所使用的有机锂试剂包括但不限于：正丁基锂、正己基锂、环己基锂以及异丁基锂等烷基锂试剂。
[0012]进一步地，所述步骤二，2取代的4
‑
溴噻唑、攫取质子试剂和三甲基氯硅烷的比例为：1：1.1～1.5:1.1～1.5。
[0013]进一步地，所述步骤三，2
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取代5
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(三甲基硅基)
‑4‑
溴噻唑、有机锂试剂、硼酸三甲酯和频哪醇的比例为：1：1.1～1.5:1.2～1.6:0.6～1.2。
[0014]进一步地，所述盐酸采用浓度为5～15％。
[0015]本专利技术以2,4
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二溴噻唑为初始原料，对其2位进行了修饰后，再将5位的碳进行三甲基硅保护，最后进行金属有机试剂与硼酸酯硼化反应得到了目标化合物2
‑
取代
‑
噻唑
‑4‑
硼酸频那醇酯。
[0016]本专利技术机理如下：
[0017][0018]本专利技术采用引入三甲基硅基保护含有酸性较强氢的碳的策略，创新了两步制备2取代的噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯，其中异丙基氯化镁、三甲基氯硅烷、正丁基锂、硼酸三甲酯和频哪醇位大宗商品，廉价易得，初始原料以2,4
‑
二溴噻唑为初始原料制备2
‑
取代的4
‑
溴噻唑，例如按照现有制备工艺，分别通过与格式试剂转金属化后与三甲基氯硅烷反应制备2
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(三甲基硅基)
‑4‑
溴噻唑，与苯硼酸进行Suzuki偶联制备2
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苯基
‑4‑
溴噻唑，与甲醇钠进行亲核取代制备2
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甲氧基
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溴噻唑。2
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取代的4
‑
溴噻唑与使用Suzuki偶联的原料相同，整体上避免了昂贵的钯催化剂(Pd(dppf)Cl
2 100000/kg)的使用，成本相对较低。且由于没有使用重金属，产品中重金属残留也相对较少。
具体实施方式
[0019]下面结合具体实施例对本
技术实现思路
进行详细说明，但本专利技术并不局限于具体实施例，所有在本专利技术构思范围内的技术方案均在本专利技术的保护范围内。
[0020]实施例1
[0021]一种合成2
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取代噻唑
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硼酸频哪醇酯的工艺方法的方法，按以下步骤制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成2
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取代噻唑
‑4‑
硼酸频哪醇酯的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：以2,4
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二溴噻唑为初始原料制备2
‑
取代
‑4‑
溴噻唑备用；步骤二：使用三甲基硅保护5位碳: 将2
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取代
‑4‑
溴噻唑溶解于四氢呋喃中，0~
‑
50℃下，滴加攫取质子试剂的四氢呋喃溶液，反应完全后，
‑
20~0℃滴加三甲基氯硅烷，反应完全后，滴加饱和盐水淬灭反应，反应液过滤，滤液蒸干用甲基叔丁基醚重溶，过滤不溶物，所得滤液蒸干，然后通过蒸馏提纯，得到2
‑
取代
‑5‑
（三甲基硅基）
‑4‑
溴噻唑；步骤三：金属有机试剂与硼酸酯硼化反应：将2
‑
取代
‑5‑
（三甲基硅基）
‑4‑
溴噻唑溶解于四氢呋喃中，控温
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75~
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85℃，滴入有机锂试剂，转化完全后，控温
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60~
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80℃滴入硼酸三甲酯，滴加结束后，转化完全后，控温
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20~0℃，滴加盐酸调节pH至2~3, 再用2~3N氢氧化钠调节pH至6~7，加入频哪醇和乙酸乙酯萃取，分液，有机相干燥，减压浓缩至少量溶剂剩余，然后重结晶，得到2
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取代噻唑
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【专利技术属性】
技术研发人员：吕宝瑞，郑鹏，
申请(专利权)人：大连联化化学有限公司，
类型：发明
国别省市：